血清胱抑素C水平与糖尿病视网膜病变相关性的Meta分析*

郑德莎，肖 婷，陈 玉，邵 佩，画 妍，苏向妮，尼春萍

空军军医大学护理系，陕西西安 710032

糖尿病是一种以胰岛素抵抗和(或)胰岛素分泌障碍为发病基础的慢性代谢性疾病[1]。随着病情进展，患者常伴有肾脏、视网膜微血管及周围神经系统等病变，具有极高的致残率和致死率，严重影响患者的生活质量。据统计，我国2型糖尿病患者中视网膜病变发病率约为31.5%[2]。糖尿病视网膜病变主要表现为免疫、炎性反应等多种机制共同作用引起的视网膜微血管瘤和眼底出血、渗出，进而导致视物模糊、退行性视神经损伤，严重时甚至出现永久性视力丧失[3-4]。

胱抑素C是机体有核细胞合成并分泌的一种非糖基化碱性蛋白，可自由透过肾小球滤过膜，在近曲小管全部吸收并迅速分解，属于胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族成员之一。血清胱抑素C水平是反映肾小球滤过功能的指标，也是反映早期肾功能改变的理想标志物，主要参与机体细胞外基质中蛋白质的降解、细胞分化及炎性反应等过程[5]。研究表明，血清胱抑素C水平与糖尿病病程，以及血清肌酐、尿素氮水平等呈正相关，是糖尿病肾病的独立危险因素[6]。糖尿病视网膜病变与糖尿病肾病虽然发病机制类似，但是与健康人群比较，单纯糖尿病患者血清胱抑素C水平是否有变化尚无明确定论。此外，血清胱抑素C水平与糖尿病视网膜病变患者的视网膜损伤程度之间的关系也依然存在较大争议[7-8]。因此，本研究旨在采用Meta分析，通过计算机及人工检索相结合的方式筛选相关数据库中有关血清胱抑素C水平与糖尿病视网膜病变相关性的文献并对文献质量加以评价，以期为糖尿病视网膜病变患者的早期诊断、治疗及预后评价提供新的思路与方向。

1 资料与方法

1.1检索策略 以“胱抑素C”及“糖尿病视网膜病变”为检索词，系统检索维普数据库(VIP)、中国知网数据库(CNKI)、万方数据库中的相关文献；以“cystatin C”及“diabetic retinopathy”为检索词检索Pubmed数据库。检索时限为各数据库建库至2020年2月，并追溯参考文献及相关系统综述的纳入文献。其中，VIP检索策略：任意字段=胱抑素C，任意字段=糖尿病视网膜病变及范围=全部期刊；CNKI检索策略:题名/关键词/摘要=胱抑素C，题名/关键词/摘要=糖尿病视网膜病变(精确匹配)；万方数据库检索策略：胱抑素C+糖尿病视网膜病变；PubMed数据库检索策略：cystatin C AND diabetic retinopathy。

1.2纳入标准与排除标准 纳入标准：(1)研究人群设有观察组和对照组，以健康人群为对照组，观察组需含有单纯糖尿病组、糖尿病并发非增殖期视网膜病变组及糖尿病并发增殖期视网膜病变组，以最大限度降低不同研究纳入人群的异质性；(2)研究对象符合糖尿病视网膜病变诊断标准[2]；(3)纳入指标包含血清胱抑素C水平为主的关键指标且数据完整。 排除标准：(1)文献内容重复或结局指标等信息报告不完整；(2)文献中有不相关的动物实验；(3)综述、评论、病例报道、会议摘要、信件、基础研究等。

1.3文献筛选与资料提取 由2名研究者按照预先制订的纳入和排除标准独立进行查阅并筛选文献资料，并将各自的筛选结果进行交叉比对，如存在分歧，通过讨论解决或参考第3名研究者的意见。提取纳入的文献资料包括：第一作者、发表时间、各研究组样本量、血清胱抑素C水平。

1.4文献质量评价 根据Cochrane系统评价手册(5.1.0版)中的观察性研究偏倚风险评估工具纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)对纳入研究的原始文献进行质量评价，具体分为8个条目，包括纳入人群的选择4个条目，共计4分；群体间的可比性1个条目，共计2分；病例对照研究的暴露因素或队列研究的结果测量3个条目，共计3分。总分≥6分为高质量研究。

1.5统计学处理 采用Stata15.0软件对纳入的研究进行数据统计分析。采用χ2检验评估纳入文献间的异质性，并在此基础上利用I2值对异质性进行定量分析。若研究结果间存在明显的异质性(P<0.10，I2>50%)，选用随机效应模型计算合并效应量(SMD)，进行敏感性分析及亚组分析探究异质性来源；反之，采用固定效应模型。运用Egger检验法和Begg检验法用于检测发表偏倚。

2 结 果

2.1文献检索结果 通过计算机检索相关数据库并对检索到的文章的参考文献逐一进行人工检索，最终检索到280篇文献。剔除重复文献94篇。阅读文献的题目及摘要后，剔除综述、评论、会议摘要、病例报道和动物实验等明显不相关的文献110篇；对剩余的76篇文献进行全文阅读后，63篇文献被排除(6篇文献无健康对照组，57篇文献无法提取相关数据)，剩余13篇文献纳入Meta分析，共计3 032例研究对象。虽检索英文数据库，但无一满足纳入标准，故本文仅将符合纳入标准的中文文献进行合并分析。提取纳入文献主要信息并采用NOS文献质量评价量表对纳入文献进行质量评价，纳入文献的基本情况见表1。

2.2单纯糖尿病组与健康对照组Meta分析结果 共纳入13项研究，单纯糖尿病组860例，健康对照组732例。异质性检验P<0.001，I2=96.3%，提示13项研究存在高度异质性，故采用随机效应模型。SMD=0.79[95%置信区间(CI)0.21～1.36,P=0.007]。单纯糖尿病组血清胱抑素C水平比健康对照组高0.79 mg/L，差异有统计学意义(P<0.05)。Egger检验(P=0.888)及Begg检验(P=0.669)提示不存在发表偏倚。将各项研究逐一剔除进行敏感性分析，所得结果并未出现明显偏离或者反转，说明虽然各研究异质性明显，但结果仍较稳健，具有可信度。

2.3糖尿病并发非增殖期视网膜病变组与单纯糖尿病组Meta分析结果 共纳入13项研究，糖尿病并发非增殖期视网膜病变组774例，单纯糖尿病组860例。异质性检验P<0.001，I2=90.3%，提示13项研究间存在高度异质性，故采用随机效应模型。SMD=0.98(95%CI0.63～1.32,P<0.001)。糖尿病并发非增殖期视网膜病变组血清胱抑素C水平比单纯糖尿病组高0.98 mg/L，差异有统计学意义(P<0.05)。Egger检验(P=0.246)及Begg检验(P=0.945)提示不存在发表偏倚。

表1 纳入文献基本特征及质量评价

2.4糖尿病并发增殖期视网膜病变组与糖尿病并发非增殖期视网膜病变组Meta分析结果 共纳入13项研究，糖尿病并发增殖期视网膜病变组666例，糖尿病并发非增殖期视网膜病变组774例。异质性检验P<0.001，I2=88.0%，提示13项研究间存在高度异质性，故采用随机效应模型。SMD=1.34(95%CI1.00～1.68,P<0.001)。糖尿病并发增殖期视网膜病变组血清胱抑素C水平比并发非增殖期视网膜病变组高1.34 mg/L，差异有统计学意义(P<0.05)。Egger检验(P=0.077)及Begg检验(P=0.104)提示不存在发表偏倚。将各项研究逐一剔除进行敏感性分析，所得结果并未出现明显偏离或者反转，说明虽然各研究异质性明显，但结果仍较稳健，具有可信度。

2.5亚组分析及敏感性分析 按照纳入研究的样本量及胱抑素C的检测方法分别进行亚组分析探究SMD的异质性来源。结果表明文章发表时间、样本量及胱抑素C的检测方法均不是SMD的异质性来源。将各项研究逐一剔除并进行敏感性分析，所得结果并未出现明显偏离或者反转，说明虽然各研究异质性明显，但结果仍较稳健。见表2、3。

表2 亚组分析

表3 各组敏感性分析

3 讨 论

糖尿病视网膜病变是2型糖尿病中最常见、最主要的微血管并发症之一，在疾病早期临床表现不突出，如果不及时加以控制与治疗，会严重损伤视力，甚至导致失明，影响患者的生活质量。因此，早发现、早诊断、早治疗对延缓糖尿病视网膜病变尤为重要。血清胱抑素C水平与2型糖尿病的发生、发展及其严重程度密切相关[22]。本研究结果表明，血清胱抑素C水平与2型糖尿病的发生、发展密切相关；与健康人群比较，单纯2型糖尿病患者中血清胱抑素C水平升高。

血清胱抑素C水平与单纯2型糖尿病的发生密切相关，可能是由于血清胱抑素C水平升高促进了胰岛素抵抗的发生，进而诱发单纯2型糖尿病[23]。此外，随着糖尿病视网膜病变的程度加深，血清胱抑素C水平持续升高，原因可能是由于：(1)胱抑素C是一类由122个氨基酸组成的半胱氨酸蛋白酶抑制剂，可由机体内所有有核细胞以持续恒定的速率产生，无组织特异性，可升高血清同型半胱氨酸的水平，促进血管平滑肌的增生，并损伤血管内皮细胞；(2)胱抑素C及其降解产物可激活中性粒细胞，诱发血管炎性反应，导致血管硬化程度的加重。而糖尿病视网膜病变的病理基础为高糖诱导的微血管损伤，亦进一步表明胱抑素C水平与糖尿病视网膜微血管病变密切相关；(3)魏忠燕等[23]研究发现，胱抑素C可增加视网膜血管的通透性，可刺激和促使视网膜新生血管的形成和生长；(4)胱抑素C除参与血管壁重构、血管新生、炎症外，还可以提高黏附分子的表达水平，活化小胶质细胞，参与神经元退行性变等病理生理过程，而糖尿病视网膜病变的病理生理改变与黄斑的异常沉淀物、黄斑水肿、视网膜新生血管、炎性反应、视神经病变及神经胶质细胞的过表达有关。胱抑素C能反映糖尿病视网膜病变病程也许同其涉及的共同通路有关。既往研究表明，血清胱抑素C水平检测有利于糖尿病视网膜病变的诊断，尤其与其他指标(如视黄醇结合蛋白4、同型半胱氨酸等)联合诊断时，可弥补单项指标诊断效能的不足，提高诊断效能，对临床上不便行眼底照相检查的患者预测糖尿病视网膜病变的发生有一定的价值[20-23]。因此动态监测血清胱抑素C水平，便于临床早期发现病情并及时采取干预措施，给予对症处理，提高糖尿病患者的生活质量。

本研究存在一定局限性：(1)虽然在样本量及胱抑素C检测方法2个层面探究13项研究间的异质性，但异质性并未下降。敏感性分析结果表明研究较为稳健，但依旧会在一定程度上影响研究结果的可信度。由于纳入文献大部分仅检测了不同分组人群血清胱抑素C水平，未对性别、年龄、糖尿病病程等因素进行分层分析，故本研究无法提取原始文献中的相关信息进行亚组分析。(2)胱抑素C虽然参与机体炎性反应，与胰岛素抵抗、微血管病变发生密切相关，但截至目前，胱抑素C参与糖尿病微血管病变的具体机制尚不明确，分子水平、基因水平的研究相对较少，故本研究仅纳入有关血清胱抑素C水平与2型糖尿病视网膜病变相关性的文献进行合并分析，而胱抑素C基因多态性与2型糖尿病视网膜病变的关系还需大量临床和基础实验进一步证实。

综上所述，血清胱抑素C水平与单纯2型糖尿病的发生密切相关，随着单纯2型糖尿病患者病程的延长，血清胱抑素C水平的升高可能预示着糖尿病视网膜病变的发生、发展。血清胱抑素C有望成为2型糖尿病并发糖尿病视网膜病变患者早期诊断、临床分期及预后评价的实验室指标。