二尖瓣病变患者围手术期心肌营养素-1和脑钠肽水平与长期结局的相关性

郭志鹏，陈铁男，张嵬，闫英群，乔帅

泰达国际心血管病医院 (天津 300457)

心脏瓣膜病(valvular heart disease，VHD)是由心脏瓣膜病变导致的房室血流动力学和功能改变，在发展中国家仍有相对较高的发病率，未经治疗可能诱发心力衰竭。在欧洲，约有22%的VHD是由风湿性心脏病导致的，但在发展中国家，风湿热仍是VHD的主要病因，而二尖瓣是风湿性心脏病中最常受到累及的瓣膜。目前，临床上已经有一些标志物可用于VHD的辅助诊断或评估心力衰竭的程度中，如脑钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)、C反应蛋白、胰岛素样生长因子结合蛋白-2[1-3]。应用蛋白质组学的研究方法，又发现了更多与VHD相关的蛋白，其中一些未来可能会作为VHD的标志物应用于临床[4]。BNP是一种监测VHD病情的重要指标；此外，在血流动力学已有明显改变，但无临床症状的患者中，BNP是一种决定是否进行外科干预的重要参考指标[5]。

心肌营养素-1(cardiotrophin 1，CT-1)最初是由Pennica于1995年在小鼠胚胎干细胞模型中发现的，因可在体外诱导心肌细胞肥大而获名。在很多心血管、肾脏疾病，如高血压、充血性心力衰竭、心肌梗死、VHD、代谢综合征、慢性肾病等患者的血浆中，CT-1的水平会升高[6-7]。作为参与心肌重塑的因子之一，CT-1在与左心室收缩功能减退相关的心力衰竭患者血浆中会有显著的升高[8]。然而，CT-1与心室功能减退严重程度之间的关系，尤其是在瓣膜病中，尚未完全明确。本研究选取二尖瓣病变需行手术治疗的患者，对其围手术期的CT-1和BNP水平进行检测，并对患者进行长期随访，观察上述两项指标与长期结局的相关性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2013年11月22日至2014年6月21日泰达国际心血管病医院收治的50例二尖瓣病变患者作为研究对象，均行二尖瓣置换手术，其中男29例，女21例；平均年龄(56.14±9.54)岁；平均身高(164.98±8.24)cm；平均体重(66.91±11.98)kg；平均体质量指数(24.46±3.27)kg/m2；瓣膜病病史1.50～83.25个月，平均(43.24±11.31)个月；因心脏功能失代偿出现临床症状1～51个月，平均(22.61±5.37)个月；美国纽约心脏病协会(New York Heart Association，NYHA)心功能分级，Ⅳ级8例，Ⅲ级22例，Ⅱ级15例，Ⅰ级5例；16例在术前18个月内诊断过心力衰竭；18例有高血压病史，其中1级2例，2级6例，3级10例；37例有不同程度的冠状动脉狭窄；32例在超声检查中发现有不同程度的肺动脉高压；23例有心房颤动病史。本研究已获得医院医学伦理委员会的审核批准。纳入标准：合并冠心病或心房颤动，术中同时行冠状动脉旁路移植术、心房颤动射频消融术。排除标准：合并神经系统并发症、严重肺疾病、肾功能不全、肝功能异常、炎症、感染、凝血功能异常及甲状腺功能异常。

1.2 方法

患者住院后均行手术相关常规实验室检查，于术前、术后即刻、术后12 h，分别用EDTA真空采血管收集血液标本5 ml，以3 500 r/min离心15 min后储存于-80 ℃低温冰箱中，采用ELISA试剂盒(CUSABIO BIOTECH，Life Sciences Advanced Technologies Inc，USA)，按照操作手册检测CT-1和BNP水平。

1.3 临床评价

随访48～60个月，记录患者长期结局；根据长期结局将患者分为长期结局不良组与良好组，比较两组围手术期各时点(术前、术后即刻、术后12 h)的CT-1与BNP水平，分析二尖瓣病变患者围手术期CT-1与BNP水平对长期结局的影响。

1.4 统计学处理

采用SPSS 22.0统计软件进行数据处理。根据数据特点，分别使用均数±标准差/标准误或中位数(四分位数)记录，应用正态概率图检测连续数据是否符合正态分布，对非正态分布数据先行对数转换再行统计分析，同指标多时点比较采用一般重复度量检验分析，对于存在协变量的数据进行偏相关分析；采用二元Logistic回归分析二尖瓣病变患者围手术期CT-1与BNP水平对长期结局的影响。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 随访结果

围手术期无死亡患者，平均随访(54.15±5.21)个月。50例患者中，3例患者分别于术后12、23、60个月死于心力衰竭，2例患者因抗凝不当发生脑梗死，将上述5例患者划分为长期结局不良组，其他45例患者存活，划分为长期结局良好组。患者的生存曲线见图1。

图1 患者的生存曲线

2.2 长期结局不良组与良好组围手术期CT-1与BNP水平比较

术后即刻、术后12 h，两组CT-1、BNP水平均高于术前，差异有统计学意义(P<0.05)；术后12 h，两组CT-1、BNP水平均低于术后即刻，差异有统计学意义(P<0.05)；长期结局不良组围手术期各时点(术前、术后即刻、术后12 h)CT-1与BNP水平均高于长期结局良好组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组组间、时点、组间·时点CT-1(F=642.16、89.36、32.14)与BNP(F=374.68、68.75、20.69)水平比较，差异均有统计学意义(P<0.001)，见表1。

2.3 二尖瓣病变患者围手术期CT-1与BNP水平影响长期结局的回归分析结果

将二尖瓣病变患者围手术期CT-1与BNP水平作为自变量，将长期结局作为因变量(1=长期结局不良，0=长期结局良好)，经Logistic回归分析结果显示，二尖瓣病变患者围手术期(术前、术后即刻、术后12 h)CT-1与BNP水平过表达是长期结局不良的危险因素(OR>1，P<0.05)，见表2。

表2 二尖瓣病变患者围手术期CT-1与BNP水平影响长期结局的回归分析结果

3 讨论

BNP是一种已经广泛应用于临床的心力衰竭诊断标志物。有研究证实，N端BNP前体(N-terminal-pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)可作为不良事件以及6个月内再入院和死亡的强预测因子[9]。有研究证实，毛细血管处测得的BNP与血浆中的BNP同样具有诊断意义[10]。Berry等[11]建议，将BNP浓度100 ng/L作为预防心脏事件的临界点。

CT-1属于白血病抑制因子/纤毛神经营养因子/抑癌素M/白细胞介素-6/白细胞介素-11细胞因子家族。人类编码CT-1的基因位于染色体16p11.1-16p11.2。其mRNA的长度为1.7 kb，在成年人的心脏、肺、大脑、骨骼肌、卵巢、结肠、前列腺、睾丸及胎儿的肾脏、肺中均有表达。此外，血管内皮细胞和脂肪细胞也可以合成和分泌CT-1；CT-1可进一步通过跨膜蛋白gp130达到刺激心肌细胞肥大的作用，在心肌肥厚的生理和病理过程中发挥一定的作用[12]。基于CT-1的这一作用，有研究指出，CT-1可能与心力衰竭的病情进展存在关系，并可用于心力衰竭的辅助诊断中[13]。有研究发现，CT-1与其他细胞因子，如转化生长因子-β、Syndecan蛋白、胱抑素C，对合并高血压的心力衰竭患者，都具有一定的诊断价值[14-15]。此外，当发生右心衰竭时，外源性的CT-1还具有减轻病理改变、恢复收缩功能的作用[16]。基于此，本研究选取二尖瓣病变手术患者，对围手术期CT-1和BNP进行观察，得出CT-1和BNP在术后呈现升高，在术后即刻达到峰值；且通过统计分析可以看出，围手术期CT-1与BNP过表达可增加长期结局不良发生风险。但因本研究纳入的指标较少，未能全面分析二尖瓣病变患者长期结局不良的影响因素，结论尚有局限，应增加相关指标探讨，进一步分析患者长期结局不良的危险因素。

总之，二尖瓣病变患者围手术期CT-1、BNP水平过表达可增加长期结局不良发生风险，应加强围手术期CT-1、BNP水平监测，并制定针对性治疗措施。