基于基因多态性致药物代谢差异的临床个体化用药剂量调整

石鲁月 罗一夫 张治然 崔永超 王晓波

(中国人民解放军联勤保障部队第967医院药物研究所，辽宁 大连 116011)

药物基因组学(PGx)是一门将基因实验室检测结果转化为针对受影响药物的可行性处方，以实现用药剂量个体化的学科。PGx通过检测个体的遗传信息来预测机体内的药物反应，进而指导临床医生针对患者个体差异定制药物治疗方案，以实现对患者更安全、更有效和低成本、高效益的治疗[1]。目前美国食品药物监督管理局(FDA)、欧洲药品管理局(EMA)等机构相继为某些药物标记了一定级别的PGx标签信息，分别为需要测试、推荐测试、可行性PGx和信息性PGx 4个级别，为患者用药之前是否需要进行基因检测提供建议。截至2020年6月，共有381种药物被标记PGx级别标签。PGx级别标签虽然给临床精准用药提供了重要的参考信息，但在临床实践中，因缺乏具体的临床实施路径，临床医生还是不能完全根据患者的基因检测结果调整实际用药剂量。

目前已经有包括美国临床药物遗传学实施联盟(CPIC)、荷兰药物遗传学工作组(DPWG)、加拿大药物遗传学药物安全网络(CPNDS)等多家机构，编写了可用于临床的个体化药物剂量调整指南，为临床医生提供了切实可行和便于实施的基于基因多态性的个体化用药剂量调整方案。CPIC共发布了59种药物剂量推荐指南，致力于解决药物遗传学检测结果在临床实施中的障碍问题。DPWG发布的94种根据基因指导用药剂量调整的临床指南中，只有54种药物给出具体剂量调整建议，相比之下CPIC发布的临床指南指导意见则更为系统和全面，值得借鉴。CPNDS是一个多中心的主动监测和PGx联盟，成立于2004年，旨在揭示药物反应与基因表型的遗传学关系和机制，开发临床药物遗传学实施工具，提高儿童和成人用药的安全性和有效性。其他机构还包括美国风湿病学会及法国国家药物遗传学网络(RNPGx)，分别提供了别嘌呤醇及抗抑郁药物等相关临床用药指南。本文在这些相关指南的基础上，系统阐述了如何依据基因表型调整个体临床用药剂量，并进一步总结了需要进行基因检测的人群，旨在为临床提供基于基因多态性的个体化用药治疗方案。

1 影响药物代谢的基因及其相关信息

基因的突变会引起体内酶的数量和活性的改变，从而改变药物在体内的代谢和转运，导致不同个体对同一药物的代谢速率有明显的差异，因而基因的多态性与药物疗效和毒副作用之间密切相关。下面主要从涉及个体化用药剂量调整的基因、各种基因的相关信息及不同基因型对药物代谢的影响等几个方面进行介绍。

1.1 细胞色素P450(CYP450)系列基因

CYP450酶是药物代谢的主要参与者，根据研究报道超过90%的已知药物被CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1以及CYP3A4酶代谢[2]。CYP2D6是研究最广泛的CYP系列基因之一，占总CYP的2%～4%，可参与临床上约25%药物的代谢[3-4]，与可待因、他莫昔芬等药物剂量的调整密切相关[5]。如果不考虑药物剂量的个体化调整，有些药物如可待因的使用可能会导致患者出现严重的副反应[6]，因此强烈建议针对特殊人群考虑基于基因的药物剂量调整方案。CYP2C19酶可代谢多达15%已知的治疗窗口狭窄药物，包括华法林、氯吡格雷和卡马西平等[7]。其突变基因可分为两种类型：降低酶活性的CYP2C19*2、CYP2C19*3，增加酶活性的CYP2C19*17[8]，参与了至少10%临床药物代谢。CYP2B6参与大约7%的常用药物的代谢[9]。其多态性对环磷酰胺代谢的影响，不同患者体内的代谢产物浓度差异超过10倍，具有明显个体差异性[10]。CYP3A4酶主要在肝脏(95%)和小肠中表达，参与大约30%药物的全身前代谢和全身代谢[11]。CYP4F2基因则与CYP2C9、VKORC1基因共同调节华法林的抗凝血作用。CYP系列基因对药物代谢的影响及相关信息见表1。

表1 CYP450系列基因对药物代谢的影响及相关信息

1.2 生素K环氧化物还原酶复合体1(VKORC1)基因

VKORC1是体内维生素K依赖性凝血因子生成的限速酶，与CYP2C9、CYP4F2共同调控华法林在体内的代谢，华法林可竞争性抑制此酶而达到抗凝效果。VKORC1基因多态性导致的个体对华法林敏感性的差异及相关信息见表2。

1.3 其他影响药物代谢的基因

目前个体化用药剂量调整指南中涉及到的其他影响药物代谢的基因有UGT1A1基因、NUDT15基因、TPMT基因以及DPYD基因。UGT1A1属于UDP-葡萄糖醛酸转移酶家族1成员A1，UGT1A1编码UDP-葡萄糖醛酸糖基转移酶，可将亲脂性小分子如胆红素、激素和药物转化为水溶性的可排泄代谢物，随后通过肾脏、胆汁以及肠道排出，因此携带转化能力低(即活性低)的基因型的个体对药物清除能力降低，应相应减少用药剂量[25]。NUDT15基因变异在亚洲人群中发生率较高，是该人群易发生硫嘌呤毒性的主要遗传原因[26]，因此临床上在制定免疫系统疾病的用药方案时，尤其需要注意。二氢嘧啶脱氢酶 (DPD)是由DPYD基因编码的，广泛分布于多种组织当中。目前已经确定的DPYD变体已超过200种，通过DPD酶活性的体外评估，证实有DPYD*2A、DPYD*13、DPYDc.2846A>T和DPYD单倍型-B3 4种变体,其中DPYD*2A可导致DPD酶活性完全丧失[27]。除UGT1A1基因外，其他影响药物代谢的基因对药物代谢的影响及相关信息见表3。

表2 VKORC1基因对华法林敏感性的影响及相关信息

1.4 对用药个体产生其他影响的基因

CACNA1S是位于人类1号染色体的基因，该基因编码的电压门控钙通道亚基α1S，为一种骨骼肌细胞L型电压依赖性钙通道缓慢失活的亚基。该基因突变与药物所致的低钾性周期性麻痹、甲状腺毒性周期性麻痹和恶性高热易感性(MHS)有关。同样，RYR1基因突变引起的症状也与恶性高热易感性相关[36]。

与肝纤维化有关的常见基因变异位于9号染色体上的IFNL-3和IFNL-4基因之间。IFNL-3基因编码干扰素-λ，干扰素-λ作为一种生长因子，通常与用作治疗的IFN制剂相似，无论是在抗病毒治疗的急性发作期还是持续期，都有助于清除病毒[37]。

有机阴离子转运体1B1(SLCO1B1)基因编码的有机阴离子转运因子2，是一种肝细胞基底膜上转运胆红素等物质的重要转运体，编码691个氨基酸蛋白。SLCO1B1基因突变会使辛伐他汀其引起肌病，亦可抑制有机阴离子转运因子2转运胆红素入肝的能力，使胆红素清除能力减慢，过多游离胆红素可能会导致新生儿高胆红素血症[38]。

6-磷酸葡萄糖脱氢酶(G6PD)是一种存在于人体所有细胞的细胞质中的酶[39]，在睾丸、骨髓和其他23种组织中广泛表达。G6PD基因突变导致该酶活性降低，红细胞不能抵抗氧化损伤而遭受破坏，引起溶血性贫血。不论是否患有慢性非球囊性溶血性贫血(CNSHA)，G6PD基因缺陷型患者均禁用拉布立酶。由于G6PD基因位于X染色体，确定基因表型时，应结合性别和基因检测结果共同判定。 对用药的个体产生影响的其他基因以及相关的信息详见表4。

表4 对用药个体产生其他影响的基因及相关信息

2 根据基因多态性调控剂量的药物

药物在体内的代谢往往受多基因调控，基于基因多态性调整用药剂量能够提高药物治疗的有效性、安全性、成本效益和临床治疗效果[44]。受基因多态性调控代谢速率的药物，需要根据某个基因或结合某几个基因的基因型调整用药剂量。

2.1 主要受单基因调控的药物

截至2020年6月，经FDA批准药物共1 739种，而已知的受具体基因操控且有个体化用药剂量调整指南可循的药物仅112种，仅占总量的6%。临床指南中涉及的药物包括主要受单基因调控的药物和受2个或者2个以上基因调控的药物。尽管药物在体内的代谢常受多个基因的调控，但是在很多情况下，某个基因会对一种药物的代谢发挥主要的调控作用。

2.1.1受单基因调控代谢的药物 表5列出了现有临床个体化用药剂量调整指南指导的所有受单基因调控的药物，及其基因对药物代谢影响情况，并根据基因多态性给出了个体化用药剂量调整的3种不同程度的建议等级，建议程度由高到低分别为强、中、可选。

2.1.2受单基因功能表达对用药个体产生不良反应的药物 有些基因在临床指南中并未明确表示其各自基因型所对应的表型是否为PM、IM及EM等，只是以功能表达是否正常或以调控药物代谢能力高低来表示。见表6。

2.1.3受人类白细胞抗原(HLA)系列基因影响的药物 特异性HLA-A及HLA-B等位基因并不影响药物在体内代谢，而是与药物不良反应(ADR)风险密切相关，如HLA-A*31:01携带者被证明服用常见的抗癫痫药物(如卡马西平、苯妥英钠等)以后可以导致伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状药物反应(DRESS)、斑丘疹性皮疹(MPE)、STEVENS-JOHNSON综合征(SJS)、中毒性表皮坏死松解症(TEN)及药物性肝损伤产生的风险增加，HLA-B*58:01等位基因与别嘌呤醇诱导的严重皮肤不良反应(SCAR)密切相关等[55-56]。见表7。

表5 临床指南指导的受单基因调控代谢的药物

表5(续)

2.2 受多个基因调控的药物及其治疗建议

除了在体内转化过程中受单基因调控的药物外，许多种情况下，有些药物会同时受2个或2个以上基因的调控，每个基因各自不同的表型又会对药物的代谢产生不同影响。在此情况下，则需要检测多个基因，以指导临床用药剂量。现对临床个体化用药剂量调整指南中受多个基因调控的药物进行总结，并给出了相应的治疗剂量调整建议。每个表格中，每个横向基因及其表型和纵向基因及其表型交汇处的治疗建议，就是指在这两种基因各自为其表型的情况下，相应的药物治疗建议及建议等级。详见表8～10。

3 基于临床指南对用药剂量调整的临床实践步骤

多数情况下，药物在体内代谢受到多个基因调控，需同时考虑多个基因的表型对药物代谢的调控，以指导临床用药。并且不同地区人群基因频率也存在较大差异，应根据不同的种族来确定是否需要基因检测，需要检测哪些基因的表型。例如华法林受CYP2C9、CYP4F2及VKORC1基因的共同调控，在决定用药剂量前需制定详细计划，应明确3种基因各自基因型及对药物代谢产生的影响，结合种族分布，决定是否进行基因检测或如何调整用药。详见图1。

以华法林为例的临床实施步骤，主要是结合基因检测结果制定个体化用药方案的核心步骤，在实际临床实施过程中，还应有较完善的前序及后续工作[1]。如图2所示，在研究实施前，应首先结合患者自身情况明确需要探究的基因或药物，查找相应临床个体化用药剂量调整指南，确定需检测基因的等位基因型后，进行基因检测。再根据检测结果，确认患者基因表型及药物在患者体内的代谢情况，从而为医生提供用药建议。个体化用药剂量调整建议形成后，根据其他受影响药物的相互作用调整用药方案，再与医生、患者及家属沟通用药方案等相关信息，经机构批准后方可实施用药。方案实施一段时间后，还需有临床实施效果评价，这样基于临床指南对用药剂量调整的临床实践才算完整。

4 需要进行基因检测的人群

目前根据基因多态性指导患者用药还需考虑到治疗的成本和效益，因此在临床实践中非常有必要明确哪些患者需要进行基因检测，以促进临床合理用药。

表6 受单基因功能表达对用药个体产生不良反应的药物

表7 受HLA特殊等位基因表达调控的药物

表8 受CYP2C9和HLA-B基因调控的抗癫痫药物的治疗建议

表9 受CYP2C19和CYP2D6基因调控的抗抑郁药的治疗建议

表10 受NUDT15和TPMT基因调控的3种药物的治疗建议

4.1 肿瘤患者

肿瘤是受基因驱动的疾病，如肺癌，但每个患者的驱动基因并不相同。所以肿瘤患者在治疗时，应通过检测驱动基因找准治疗靶点，选择相应的靶向药物进行治疗，从而获得更好的治疗效果，提高患者的生存时间和生存质量。此外由于基因多态性的差异, 相同的药物治疗方案也可能会对同种类型的肿瘤患者产生截然不同的疗效和毒副反应[59]。因此肿瘤患者需要结合基因检测结果调整用药剂量，以期达到更好的治疗效果。

4.2 药效长期不明显的患者

基因多态性对药物代谢动力学和药效特征均有一定的影响[60]，患者使用某种药物后效果不佳，病情控制不稳定，可能原因之一是某种基因型改变了药物在患者体内的代谢方式，需选择替代药物或相应加大用药剂量。

4.3 需长期服用某种药物的患者

如罹患心血管疾病、精神疾病以及抑郁症等的患者，需长期甚至终生服用某些药物，从药物经济学角度来看，患者通过检测明确自身基因表型，选择更加合适的药物和更恰当的用药剂量，能够花费更少资金获得更好的治疗效果。

注：①“临床剂量”是指在没有获取患者遗传信息时，按药物的正常剂量给药，可能包括使用标准剂量或根据临床剂量算法计算给药量；②如果未检测到CYP2C9*5、*6、*8和*11，则根据临床剂量服用华法林；③携带CYP2C9基因代谢不良表型(如CYP2C9*3/*3、*2/*3、*2/*2)以及同时携带对药物敏感性增加的基因表型(VKORC1 A/G或A/A)，或携带CYP2C9基因其他代谢不良相关基因型的患者，考虑使用替代药物；④变异纯合子可能需要减少更多剂量(即20%～40%)

注：①政策教育包括临床医生和患者需了解：此方案结果意味着什么、需要什么信息及哪些药物可能会受到影响

4.4 特殊人群

特殊人群指本人或家族成员中有严重药物不良反应史的人群。同时接受多种药物治疗的患者、经常接触有毒物质的患者以及儿童、老年人等适合进行药物相关基因检测。

5 总结和展望

将PGx应用到临床用药决策之中，参照临床个体化用药剂量调整指南对患者按照不同基因型分别治疗，不仅能够弥补单纯依据血药浓度检测制定个体化用药方案的不足，也为个体治疗方案的制定提供了新思路[61]。目前临床个体化用药剂量调整指南涉及的药物有限，仍然有大量药物没有切实可信的临床指南和实施路径参考。但随着基因检测技术不断发展与完善，将实验室基因检测结果转化为可实施的个体化用药方案会在临床上得到更广泛的应用。本文搜集并整理了有关基因多态性指导个体化用药的相关指南，系统地阐述了如何依据基因表型调整个体临床用药剂量，并进一步总结需要进行基因检测的人群，旨在为临床提供基于基因多态性的个体化用药治疗方案。实现用药剂量个体化，不仅能够提高药物疗效，缩短疗程，还可减少药物毒副作用，亦能降低用药成本，促进国家药物资源充分合理分配，节约国家医疗资源。