健脾生血片并琥珀酸亚铁治疗缺铁性贫血患者的效果及对患者血清NO、BMP6水平的影响

柴丽 张艳超 贾自晓

(1 开封市通许县人民医院检验科，河南 通许 475400； 2 开封市中医院检验科)

缺铁性贫血为临床最常见贫血类型，若未及时予以科学、有效地干预，可诱发多种慢性并发症，严重者甚至可诱发心力衰竭等危重症，危及患者生命安全[1-3]。中医认为缺铁性贫血其属于“萎黄”、“虚劳”等范畴，为脾胃虚弱或气血两虚之证，治疗需循序健脾和胃、益气生血之原则[4-5]。琥珀酸亚铁为缺血性贫血患者补铁治疗常用口服铁剂，可补充体内必需微量元素铁的含量，改善缺铁性贫血的症状[6]，但单独应用，临床受益有限。健脾生血片为国家级新药，其处方中以“四君子汤”、“参苓白术散”为基础方剂，为治疗缺铁性贫血之良药[7]。基于此，本研究采用健脾生血片并琥珀酸亚铁治疗缺铁性贫血，分析其临床疗效及对患者红细胞参数、血清中一氧化氮(NO)及骨形成蛋白6(BMP6)等的影响。现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年6月—2019年6月我院153例缺血性贫血患者作为研究对象，应用简单随机化分组方法，将符合标准患者按照1∶1分配，每位患者赋予1位随机数，其中1～51号者为观察组，52～102号者为对照A组，103～153号为对照B组。3组基线资料(年龄、性别、病程、贫血程度等)均衡具可比性(P>0.05)。见表1。本研究经我院医学伦理委员会审核批准。

表1 3组患者一般资料比较

1.2 病例入选标准

1.2.1纳入标准 患者均符合缺血性贫血相关诊断标准[8]，中医辨证为脾胃虚弱或气血两虚证；因膳食中铁含量不足、不恰当饮食习惯及相关行为、铁生物利用率低等原因所致；纳入前3个月无琥珀酸亚铁、健脾生血片使用史；患者或其家属自愿签署知情同意书。

1.2.2排除标准 伴有急性感染、溃疡性肠炎、胰腺炎、肠道炎症、酒精中毒等不宜服用琥珀酸亚铁情况者；过敏体质，或对本研究所用药物组成成分具有使用禁忌证者；伴有地中海贫血等非缺血性贫血者；伴有未经治疗的尿路感染者；合并糖尿病、高血压、恶性肿瘤者；存在中医学中“虫积”表现者。

1.3 方法

1.3.1治疗方法 对照A组予以健脾生血片(武汉健民药业集团股份有限公司，国药准字Z19991066)治疗，每次3片，口服，每天3次；对照B组予以琥珀酸亚铁(金陵药业股份有限公司南京金陵制药厂，国药准字H10930005)治疗，每次2片，口服，每天3次；观察组予以琥珀酸亚铁并健脾生血片治疗，用法用量同对照A、B组。3组均连续治疗8周。

1.3.2检测方法 分别于治疗前1 d、疗程结束后1 d于清晨空腹状态下采集患者2管5 mL肘静脉血，其中1管采用深圳迈瑞公司BC-5380型血细胞分析仪及其配套试剂检测全血血红蛋白(Hb)、红细胞计数(RBC)以及红细胞平均体积(MCV)；另一管以3 000 r/min离心15 min，取上清液置于-70 ℃环境下待检，采用亚铁嗪比色法测定血清铁(SI)水平，采用上海光谱SP-723型分光光度计检测血清铁蛋白(SF)水平及转铁蛋白饱和度(TSAT)，采用硝酸还原酶比色法测定血清NO水平，采用酶联免疫吸附法测定血清BMP6水平，试剂盒均购自南京建成生物工程研究所。

1.4 观察指标

①主要指标：治疗前1 d、疗程结束后1 d全血红细胞参数、血清铁代谢指标、血清NO与BMP6水平。②次要指标：临床疗效、中医证候积分以及不良反应发生率(包括上腹疼痛、恶心、便秘、口干多饮等)。参考《中药新药临床研究指导原则》对治疗前1 d、疗程结束后1 d患者主要症状(心慌气短、食欲减退、神疲懒言、眩晕、食后腹胀、体倦)进行评分。

1.5 疗效判定标准

参考《中药新药临床研究指导原则》[9]制定疗效判定标准，基本控制：红细胞参数及铁代谢指标恢复正常，中医证候积分减少>91%；显效：贫血严重程度改善≥2级，中医证候积分减少71%～91%；有效：贫血严重程度改善1级，中医证候积分减少30%～70%；无效：贫血严重程度无明显变化，中医证候积分减少不足30%。

1.6 统计学方法

2 结 果

2.1 临床疗效

观察组临床总有效率高于对照A、B组(χ2=8.053，P<0.05)。见表2。

表2 3组患者临床疗效比较[例(χ/%)]

2.2 3组患者中医证候积分比较

治疗前1 d，3组患者主要症状积分比较，差异无显著性(P>0.05)。疗程结束后1 d，3组患者主要症状积分较治疗前下降(t=29.830～67.345，P<0.05)。与对照A、B组比较，观察组患者神疲懒言、食后腹胀、眩晕、体倦、食欲减退症状积分降低更显著，3组患者治疗前后积分差值比较，差异具有统计学意义(F=4.796～29.872，P<0.05)。见表3。

2.3 3组患者红细胞参数比较

治疗前1 d，3组患者全血RBC、Hb、MCV值比较，差异无显著性(P>0.05)；疗程结束后1 d，3组患者全血RBC、Hb及MCV值较治疗前升高(t=7.843～18.425，P<0.05)。与对照A、B组比较，观察组患者全血RBC、Hb、MCV值升高更显著，3组患者治疗前后差值比较，差异具有统计学意义(F=34.739～393.706，P<0.05)。见表4。

2.4 3组患者铁代谢指标比较

治疗前1 d，3组患者血清SF、SI水平及TSAT比较，差异无显著性(P>0.05)；疗程结束后1 d，3组患者血清SF、SI、TSAT水平较治疗前升高(t=5.887～32.306，P<0.05)。与对照A、B组比较，观察组患者血清SF、SI、TSAT水平升高更显著，3组差值比较，差异有显著统计学意义(F=278.237～550.888，P<0.05)。见表5。

2.5 3组患者血清NO、BMP6水平比较

治疗前1 d，3组患者血清NO、BMP6水平相比，差异无显著性(P>0.05)；疗程结束后1 d，3组患者血清NO、BMP6水平较治疗前明显下降(t=14.386～29.745，P<0.05)，且与对照A组和对照B组比较，观察组患者血清NO、BMP6水平下降更显著，3组差值比较，差异有统计学意义(F=38.009～120.872，P<0.05)。见表6。

2.6 3组患者不良反应发生率比较

3组不良反应总发生率比较，差异均无显著意义(P>0.05)。见表7。

3 讨 论

铁为人体必需微量元素，机体缺铁时，血红素合成下降，而血红素是组成Hb的主要成分，可见体内铁缺乏可造成红细胞中Hb减少，致使红细胞体积缩小，削弱其携氧能力，从而导致缺铁性贫血[10]。琥珀酸亚铁作为一种有机铁盐，口服后以Fe2+形式进入血液循环，再经氧化生成Fe3+，与转铁蛋白结合合成SI，继而被转运至贮铁组织，从而纠正缺铁性贫血[11-12]。研究表明，琥珀酸亚铁较硫酸亚铁治疗缺血性贫血效果更佳，且安全性高，可作为该病优先考虑的补铁剂[13]。

中医学认为缺铁性贫血属“萎黄”、“虚劳”等范畴，认为脾为后天之本，气血生化之源，脾失健运，气血生化乏源，四肢百骸、五脏六腑无以滋养，发为本病，治疗应以健脾和胃、益气生血为原则。健脾生血片为中西医结合的中药复方制剂，其中包含中药处方、硫酸亚铁及维生素C。中药处方中白术、黄芪、党参为君药，具有补脾益气之功效；大枣可养血安神，山药、茯苓可强化君药补脾益气之功效，三者同为臣药；鸡内金具有健脾和胃之功效；麦冬养阴，以制党参、白术、黄芪之温；龟甲、牡蛎、龙骨可平肝潜阳、镇心安神；五味子具有益气生津、补肾宁心之功效，全方共奏健脾和胃、益气养血、镇定安神之功效，紧扣缺铁性贫血气血两虚、脾胃虚弱之证病机要点。并琥珀酸亚铁可增加铁来源、提高铁生物利用度，强化巩固中药处方效果，提高临床疗效。何芳等[14]指出，健脾生血片用于治疗妊娠合并缺铁性贫血效果较为显著，且不良反应轻微。

缺铁性贫血患者主要表现为小细胞低色素血症及外周血中出现RBC、Hb、MCV等表达异常，故检测上述红细胞参数变化，有助于评估疗效。同时，缺铁性贫血患者同时伴有不同程度铁代谢异常，呈现为SF、SI、TSAT水平下降，其中SF为评估体内铁营养及贮存状态最敏感可靠的参数，SI可直接反映体内运输过程中铁水平，TSAT则可用于评价缺铁性红细胞的比例。本研究采用健脾生血片并琥珀酸亚铁治疗缺铁性贫血，结果显示，疗程结束后，观察组主要症状积分显著低于对照A、B组，RBC、Hb、MCV、SF、SI、TSAT高于对照A、B组，临床疗效优于对照A、B组，提示健脾生血片并琥珀酸亚铁治疗缺铁性贫血，可有效缓解患者症状，改善红细胞参数及铁代谢指标，进一步提高治疗效果。现代药理学证实，健脾生血片中中药成分可明显提高Hb生成量，改善脾胃虚弱、气血亏虚现象[15]，合并琥珀酸亚铁应用，可强化琥珀酸亚铁补铁效果，调节机体外周血红细胞参数及全血中铁含量，进一步提高治疗效果，改善患者缺血症状。

表3 3组患者中医证候积分比较

表4 3组患者全血红细胞参数比较

表5 3组患者血清铁代谢指标比较

表6 3组患者血清NO、BMP6水平比较

表7 3组不良反应发生率对比[例(χ/%)]

研究表明，NO参与缺铁性贫血发病过程，且对临床诊断及预后评价具有重要意义[16]。缺铁性贫血发病是因体内储存铁含量不足，致使Hb合成受阻，造成小细胞低色素性贫血[17]。细胞中维持铁代谢正常的因子主要是铁调节蛋白，其结合铁能力具有可逆性，与铁结合后可形成Fe4-S4簇，而体内铁缺乏时可致使Fe4-S4簇受到破坏，影响血红素的合成[18]。NO可以直接或间接结合Fe4-S4簇，当体内NO含量过多时，其可与铁整合，致使细胞内铁大量丢失，同时还可集合体内转铁蛋白受体，进而影响铁循环，抑制铁吸收。由此可见，NO可通过影响铁代谢，间接影响Hb合成。邬秀娣等[19]研究结果显示，BMP6水平异常是类风湿关节炎患者贫血的主要因素之一。另有研究证实，BMP6作为转化生长因子β超家族成员之一，可通过对铁代谢关键因子铁调素的调节作用参与铁代谢[20]。进一步研究表明，缺铁性贫血患者血清BMP6高表达，且与其Hb呈负相关关系，参与该病发生、发展。本研究中疗程结束后，观察组血清NO、BMP6水平低于对照A、B组，充分说明健脾生血片并琥珀酸亚铁治疗缺铁性贫血，可通过增加血液循环中铁及Hb含量，调节铁代谢，降低血清NO、BMP6水平，且并不会增加缺铁性贫血患者不良反应发生率。但本研究的样本量较小，后期还需要扩大临床样本量，进行下一步更深入研究探讨。

综上所述，健脾生血片并琥珀酸亚铁治疗缺铁性贫血，可明显减轻患者临床症状，改善红细胞参数及铁代谢指标，降低血清NO、BMP6水平，效果显著，且安全性高，值得临床推广与应用。