选择性5-羟色胺再摄取抑制剂在胃食管反流病治疗中的应用现状

韩士举 林强 韩伟 孟宪博 王景杰

空军军医大学唐都医院消化内科（西安 710038）

胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）是指胃、十二指肠内容物反流入食管引起的以烧心、反酸为典型症状的慢性疾病，还可引起胸痛、声音嘶哑、咳嗽、咽部异物感等食管外症状，临床上依内镜下表现主要分为反流性食管炎（reflux esophagitis，RE）和非腐蚀性反流性疾病（non-erosive reflux disease，NERD）两种表型［1］。GERD 作为一种全世界范围内广泛流行的疾病，在东亚地区患病率约为2.5%～7.8%，我国患病率更是达到了5%～10%，且呈逐年增加趋势，已成为严重困扰人民群众的社会公共卫生问题［2］。目前GERD 治疗以抑酸、促动力及黏膜保护剂等药物治疗为主，部分严重患者则需要内镜下甚至外科手术治疗［3-5］。由于GERD 症状易长期反复发作，严重影响患者身心健康和生活质量，给社会也带来巨大的经济和医疗负担，其治疗已成为目前临床工作的难点和挑战。近年来，随着消化-心身-整体医学临床实践不断增强以及对“肠-脑互动”和“肠道微生态”研究的不断深入，精神心理因素、肠道环境、黏膜炎症以及神经体液调控紊乱在GERD发病中的关键作用日益受到关注［6-7］，特别是“脑肠轴”在GERD 发病机制中占据的地位越来越重，因此研究中枢神经调节药物治疗GERD 成为近些年来的热点。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（Selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）作为此类药物的代表在GERD 治疗中也取得了不俗疗效［8-9］，本文就心身因素在GERD 发病中的可能机制及SSRIs 在GERD 治疗中的作用机制和具体应用加以分析总结。

1 心理精神因素促发GERD 的可能机制

GERD 发病机制复杂，主要与一过性食管下括约肌松弛、食管下括约肌及膈肌压力降低、食管清除能力下降及食管高敏感等机制有关，致使胃、十二指肠液的胃酸、蛋白酶、胆盐等内容物反流入食管引起食管黏膜充血、糜烂等损伤，进而表现出典型的GERD 症状［10］。但随着医学-社会-心理模式的不断实践，心理精神因素在GERD 发病及病情进展中的作用已逐渐引起人们的重视，相关研究也发现，GERD 患者的临床特征与其日常生活中的压力事件、高度的抑郁、焦虑状态以及神经质的人格特征可能高度相关［11］。CHOI 等［12］研究发现GERD 患者较正常人有焦虑、抑郁倾向，且焦虑、抑郁评分与反流症状积分呈正相关，特别是NERD 患者出现焦虑、抑郁症状的比例更高，ZHANG 等［13］也证实高水平的焦虑和抑郁水平与NERD 患者的生活质量较差相关。心身因素可通过外周及中枢敏化引起食管高敏现象，使食管对胃反流物的感知能力增加，并影响胃肠道运动，促进反流症状的发生。其中食管高敏感在GERD 的发病中发挥着重要作用，而精神心理因素则可通过外周及中枢敏化来促进食管高敏感的发生。正常食管黏膜鳞状上皮细胞间连接紧密，但在胃食管反流发生时，这些紧密连接结构会被破坏，导致发生细胞间隙扩张（dilated intercellular spaces，DIS）现象，致使食管黏膜通透性增加，胃酸、胆盐等反流物质即可通过高通透性的食管黏膜直接刺激黏膜下迷走神经末梢，还可通过反复刺激引发末梢神经元表面三磷酸腺苷的P2X 受体、腺苷以及5-羟色胺（5-hydrxytryptamine，5-HT）等受体的易化引起食管高敏，使患者产生异常增强的痛感，有研究表明消极心身因素可促进食管DIS 现象的发生［14-15］，SHARMA等也曾证实焦虑水平的增加可增强GERD 患者胃酸刺激引起的食管痛觉过敏［16］；同时，中枢敏化也使GERD 患者高级神经中枢（如大脑边缘系统皮层）功能易化，减弱中脑-脊髓下行疼痛抑制性调控作用并易化外周感觉神经，导致机体对食管反流物刺激的感知能力增加，在这种情况下，通过功能性磁共振成像研究可以发现酸对食管的刺激可使中枢扣带皮层和岛叶皮层对阈下非疼痛性刺激敏感，且其背侧神经元活动在产生明显消极情绪感受时明显增加［11，15，17］。此外，心理精神因素还可通过脑-肠轴及自主神经功能来影响食管及胃肠道动力，其中焦虑可引起中部食管蠕动增加及食管下括约肌松弛，而抑郁则通过降低迷走神经功能引发食管下括约肌趋向于失迟缓，降低食管下括约肌压力，促使反流症状的发生，抑郁还可使胃和十二指肠道运动呈现不协调性增强，如胃排空延迟、十二指肠Oddi 括约肌舒缩功能障碍及十二指肠局部运动紊乱等，促进GERD 发病及病情进展［18-19］。

2 SSRI 的种类及其治疗GERD 的机制和具体应用

2.1 SSRI 的种类及其治疗GERD 的机制5-羟色胺（5-hydrxytryptamine，5-HT）也称血清素，广泛分布于全身，是中枢神经系统和胃肠道重要的神经调节递质，不仅与情绪调节和心理障碍如焦虑、抑郁和恐惧症有关，也在胃肠功能调节中起到关键作用［20］，5-HT 对胃肠道的调控主要通过参与脑肠信息传递和维持胃肠道感知、分泌及运动功能发挥重要作用［21］。正是由于5-HT 具有调节精神心理及胃肠功能双重作用，特别是能够降低食管酸敏感性［22］，因此成为GERD，尤其是PPI 难治性GERD治疗的潜在靶点，目前针对5-HT 作用药物主要包括5-HT 受体激动剂及SSRI。

SSRIs 属于经典抗精神病类药物，主要包括氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟伏沙明、西酞普兰等，通过抑制突触前膜对5-HT 的再摄取来增加突触间隙5-HT 浓度进而通过5-HT 受体发挥治疗作用，通常用于治疗轻度的抑郁症、焦虑症、强迫症、偏头痛和神经性疼痛等病症［23］，在胃肠道也可发挥调节胃肠道感知、运动和分泌活动的功能。其应用于GERD 治疗时，可改善患者焦虑、抑郁等精神状态，减弱此类心神因素在GERD 病情进展的促进作用，还可降低食管化学和机械敏感性，减少对反流物刺激的感知能力，改善食管高敏感，减轻GERD 症状［24］，同时SSRI 还可通过增加5-HT 浓度提升食管下段括约肌压力，抑制食管下括约肌迟缓，促进食管蠕动，增强其廓清能力，还能协调食管、胃及十二指肠的局部运动，促进胃排空，减少反流的发生［25］。此外，5-HT 还可增强口咽部及食管腺体分泌功能，进而一定程度地增强食管对刺激性反流物的中和和清除能力，减弱局部刺激和损伤［10，26］。

2.2 SSRI 在GERD 治疗中的具体应用VIAZIS等［27］在临床上使用西酞普兰（20 mg/d）及安慰剂分别治疗39 例及36 例GERD 患者，持续6 个月后发现，西酞普兰组症状完全缓解率显著高于安慰剂组（61.5%vs.33.3%），证实西酞普兰可以明显改善食管的高敏感性及GERD 患者症状；随后他们应用西酞普兰和PPIs 联合治疗GERD 相关非心源性胸痛，结果表明PPIs 和西酞普兰联合治疗可以完全缓解绝大多数患者症状［28］。MANOLAKIS 的研究团队纳入16 例健康受试者随机分组后，分别给予西酞普兰与安慰剂，发现西酞普兰能显著提高食管上括约肌静息压［29］。OSTOVANEH 等［30］曾使用氟西汀、奥美拉唑及安慰剂分别治疗144 例PPI 治疗无效的GERD 患者，6 周试验周期内氟西汀治疗组反流症状完全消失的平均天数为35.7 d，明显优于奥美拉唑及安慰剂组（7.14 d 和7.14 d），证实氟西汀在改善PPI 治疗失败的GERD 患者症状优于单用奥美拉唑。高亚楠等［31］使用黛力新（10 mg，qd）及帕罗西汀（20 mg，qd）联合奥美拉唑治疗伴有焦虑或抑郁等精神症状的NERD 患者，在治疗前及治疗后的第1、2、4 周分别对患者进行GERD 问卷评分、汉密尔顿焦虑量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）评分、汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）评分及匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）评分来观察3 组患者反流症状及焦虑、抑郁等改善情况，结果显示黛力新及帕罗西汀均能明显改善患者反流症状及焦虑、抑郁状态，但黛力新长期应用效果弱于帕罗西汀；马卉等［32］也曾证实盐酸舍曲林联合埃索美拉唑治疗伴发抑郁的GERD 患者疗效显著，可有效缓解临床症状，改善抑郁状态。

3 总结和展望

GERD 易反复发作，心理精神因素在其中发挥着重要作用，但具体机制尚未充分阐明。对GERD患者在治疗其反流、烧心等症状的基础上，还应关注患者的精神心理因素，采取心身同治的综合治疗措施进行干预，其中SSRI 类药物在其中可发挥良好的治疗作用，此后联合使用抑酸剂和（或）促动力药进行整体治疗，既能明显改善患者躯体不适症状，又能消除焦虑抑郁等心身因素的不良影响，让患者最大获益。但长期应用时需注意SSRI引起的头痛、口干、视力模糊、性欲减退等不良反应，还有研究发现应用SSRI 会增加上消化道出血的风险，特别是对于近期内服用非甾体类抗炎药、抗血小板类药物的患者［23，33］，因此治疗过程中必须时刻关注个体化治疗反应，调整用药剂量，避免严重不良事件的发生。