特发性扩张型心肌病合并肺动脉高压患者的超声心动图和相关实验室指标的特征分析

赵 丹，黄 彤，史洪博

大连医科大学附属第一医院检验科，辽宁大连 116000

左心疾病相关性肺动脉高压(PAH-LHD)是肺动脉高压(PAH)中最常见的类型，约占PAH的50%[1-2]。目前，对于单一的左心疾病导致的PAH国内报道较少，研究较多的是多种左心疾病合并的PAH。本研究选取了单一左心疾病[特发性扩张型心肌病(IDCM)]，对其合并PAH的临床特征进行探讨。右心导管检查是PAH诊断的“金标准”，但为有创操作，费用高，不能用于常规筛查及复查[3-5]。2015年《肺动脉高压诊断和治疗指南》[1]将超声心动图作为一种无创辅助诊断检查，用来排查可疑PAH。目前临床常根据三尖瓣反流峰值速度(TVR)和估测的右房压计算肺动脉收缩压，但其准确率只有40%～70%，假阳性率高[5-6]。有研究表明，依据TVR及其他超声心动图结果对PAH可疑患者进行危险度评估，可有效克服估算法存在较高假阳性率的问题[7]。近年来，有研究致力于筛选生物学标志物来评估PAH风险，已发现一些指标与PAH的严重程度相关[4,8-9]。本研究依据《肺动脉高压诊断和治疗指南》[1]及其相关指标对IDCM合并PAH的患者进行分组，对不同组患者的超声心动图和实验室指标进行一系列统计分析，探索IDCM合并PAH的危险因素，以期为IDCM甚至是左心疾病合并PAH的诊断、治疗和预后评价提供依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2014年10月至2019年10月在本院住院且确诊为IDCM的患者82例为研究对象，其中男63例，女19例。所有患者均符合相关指南推荐的IDCM的诊断标准[10]。

1.2方法 收集患者的性别、年龄及入院时的心率、收缩压和舒张压等一般临床资料。收集患者入院首次检测的相关实验室指标，如血红蛋白(Hb)、中性粒细胞、淋巴细胞(Lym)、中性粒细胞淋巴细胞比值(NLR)和红细胞分布宽度(RDW)、脑钠肽(BNP)、总胆红素(TBIL)、结合胆红素(DBIL)、直接胆红素(IBIL)、胱抑素C(Cys C)、尿酸和高密度脂蛋白(HDL)等。收集患者的超声心动图指标，如左室射血分数(LVEF)、TVR、左室舒张末期内径(LVEDD)、右室内径(RVD)、左房内径(LAD)、肺动脉内径(PAD)、主动脉内径(AOD)、PAD/AOD、舒张早期二尖瓣血流速度与舒张早期二尖瓣环运动速度的比值(E/E′)并通过以上超声心动图指标数据计算肺动脉楔压(PCWP)。参照《肺动脉高压诊断和治疗指南》[1]，依据TVR和其他PAH超声心动图表现进行PAH发生的可能性分级，将82例确诊为IDCM的患者分为低度可能性组32例，中度可能性组25例，高度可能性组25例。

2 结 果

2.1一般资料比较 3组患者年龄、性别及入院时的心率、收缩压、舒张压等一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.23组患者超声心动图和相关实验室指标比较 结果显示，随着PAH发生可能性的增加，LAD、LVEDD、PAD、PAD/AOD、RDW，以及BNP、TBIL、DBIL、IBIL水平升高；LVEF、Lym，以及HDL水平降低，差异均有统计学意义(P<0.05)；3组RVD、AOD、E/E′、PCWP，以及Hb、中性粒细胞、NLR、Cys C、尿酸水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表1 3组患者一般资料比较

表2 3组患者超声心动图及血生化标志物相关指标比较

2.33组患者超声心动图、相关实验室指标与PAH发生可能性的相关性分析 结果显示，LAD、LVEDD、PAD、PAD/AOD、RDW、BNP、TBIL、IBIL、DBIL、NLR、尿酸与PAH发生的可能性均呈正相关，LVEF、Lym、HDL与PAH发生的可能性均呈负相关(P<0.05)，其中LVEF、PAD、BNP、TBIL、IBIL、DBIL与PAH发生的相关性较高(r=-0.463、0.459、0.430、0.464、0.440、0.482，P<0.05)，见表3。

表3 3组患者超声心动图、相关实验室指标与PAH发生可能性的相关性分析

续表3 3组患者超声心动图、相关实验室指标与PAH发生可能性的相关性分析

2.4ROC曲线分析各项指标对PAH的诊断价值 结果显示，超声心动图指标中LVEF对PAH发生的高度可能性有较高诊断价值[曲线下面积(AUC)为0.729，P=0.001]，LAD、PAD、PAD/AOD对预测PAH发生的高度可能性的诊断价值较低(AUC<0.700，P<0.05)；相关实验室指标中Lym、BNP、TBIL、IBIL、DBIL、HDL对预测PAH发生的高度可能性有较高诊断价值(AUC>0.700，P<0.05)，其中TBIL的诊断价值最高(AUC为0.790，P<0.05)。RDW对预测PAH发生的高度可能性的诊断价值较低(AUC为0.686，P=0.008)。见表4。

2.5多因素Logistic回归分析PAH发生的影响因素 结果显示，PAD、RDW、Lym、HDL是PAH发生的影响因素，见表5。

2.6ROC曲线分析4项指标单独或联合诊断的价值 将PAD、RDW、Lym、HDL联合检测行ROC曲线分析，其AUC为0.881，灵敏度为0.833，特异度为0.825，联合诊断效能最高，见表6。

表4 ROC曲线分析各项指标对PAH的诊断价值

表5 多因素Logistic回归分析PAH发生的影响因素

表6 ROC曲线分析4项指标单独或联合诊断的价值

续表6 ROC曲线分析4项指标单独或联合诊断的价值

3 讨 论

PAH由多种疾病导致，是以累及肺循环血管床而使肺血管阻力不断增加为特征的恶性肺血管疾病，最终往往致使右心衰竭，预后较差。PAH-LHD是PAH中最常见的类型，也是研究最多的类型。以往国内外PAH-LHD的研究多选取多种疾病所引起的心力衰竭患者，本研究单纯收集了IDCM患者，排除了肺源性和心源性疾病等因素对肺动脉压力造成的影响。右心导管检查是PAH诊断的“金标准”，但为有创检查，目前多主张用超声心动图来评估患者是否出现PAH，并且有研究开始致力于筛选非侵入性生物学标志物来评估PAH发生的危险程度和指导临床治疗。本研究采用2015年《肺动脉高压诊断和治疗指南》[1]，通过TVR及其他超声心动图结果对IDCM患者进行PAH发生的可能性分级，分析超声心动图指标和相关实验室指标，为IDCM甚至是左心疾病合并PAH的诊断、治疗及预后评价提供新的策略，以期更好地指导临床实践。

本研究将82例IDCM患者依据PAH发生的可能性分为3组，其中中、高度可能性组占比为60.98%。有研究表明，收缩性心力衰竭的患者有40%～75%合并出现PAH[11]。刘杨清等[12]采用右心导管检查发现左室收缩功能不全患者中有67%合并出现PAH，与本研究结果相符。本研究对3组患者的年龄、性别，以及入院时的心率、收缩压、舒张压等一般资料进行比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。既往有研究发现心力衰竭患者的一般资料与PAH发生无相关性[6,12]，但也有研究发现年龄越大，越易合并PAH，女性是心力衰竭患者合并PAH的危险因素[13]。这些研究结果不同的原因可能与引起心力衰竭的原发病不同，样本数量大小有差异有关。

IDCM为左室收缩功能障碍性疾病。LVEF<45%是IDCM的1项诊断标准[10]。本研究发现LVEF与PAH的发生呈负相关(r=-0.463，P<0.05)，对PAH的发生有较高的预测价值。LAD、LVEED与PAH的发生均呈正相关(r=0.418、0.287，P<0.05)，但LAD与PAH发生的相关性更高，分析原因可能是左房壁相对于左室壁更薄，对肺血流动力学的变化更加敏感[8]。本研究发现PAD/AOD随PAH发生可能性的增加而增加，与PAH发生的可能性呈正相关(r=0.373，P=0.001)。郭丽敏等[14]对雄性大鼠注射百合碱溶液建立PAH模型，造模4周后，与对照组比较，PAH组的PAD/AOD增加，差异有统计学意义(P>0.05)。2015年《肺动脉高压诊断和治疗指南》指出PAD增宽是PAH的间接征象，PAD>25 mm可怀疑存在PAH[1]。本研究中PAD随着PAH发生的可能性增加而增宽，与PAH发生的可能性呈正相关(r=0.459，P<0.001)，且是PAH发生的影响因素。

由于右心导管检查为有创检查，近年来较多研究致力于筛选非侵入性生物学标志物来评估PAH发生的危险和指导治疗。已有研究表明，BNP、RDW、胆红素、NLR、尿酸和Cys C等均与PAH的严重程度相关[14]。本研究中多因素Logistic回归分析结果显示，PAD、RDW、Lym、HDL是PAH发生的影响因素。联合检测4项指标，其AUC为0.881，灵敏度为0.833，特异度为0.825，其灵敏度和特异度较某项指标单独检测高。

BNP通常被作为心力衰竭预后的标志物，与PAH的发生和预后密切相关。靳鹏等[15]研究发现，BNP水平与肺动脉收缩压呈正相关，在LHD患者中BNP>200 pg/mL时其预测PAH发生的灵敏度为0.874，特异度为0.630。本研究发现BNP水平与PAH发生的可能性呈正相关，BNP>448.35 pg/mL时预测PAH发生的灵敏度为0.880，特异度为0.561。

RDW是反映红细胞体积异质性的参数，与患者的心血管疾病预后相关[16]。XI等[17]在研究特发性PAH患者时发现当RDW<13.65%(灵敏度为0.899，特异度为0.527，AUC为0.747)时预后较好。本研究发现，RDW与PAH发生的可能性呈正相关，RDW>13.25%时预测PAH发生的灵敏度为0.480，特异度为0.912。RDW是IDCM患者合并PAH的影响因素。RDW与PAH发生相关的原因可能是铁代谢紊乱通过氧化应激等多种途径引起肺血管重构，促进PAH的发生、发展[18]。

胆红素为检测肝功能的指标，当心力衰竭患者出现肝淤血时其水平可升高。TAKEDA等[19]对特发性PAH和结缔组织疾病相关PAH进行研究并随访发现，血清TBIL>12 mg/L时，可预测死亡风险。本研究发现TBIL预测PAH的约登指数优于DBIL和IBIL，TBIL>21.30 μmol/L时预测PAH的灵敏度为0.880，特异度为0.684，与同类研究结果相符[15]。

NLR是1项能够反映炎性反应的标志物，在PAH的发生、发展中起到重要的作用。有研究探索了NLR与PAH患者病情和预后的相关性，单因素分析发现NLR与患者的病死率相关[20]。温林芳等[21]将101例患者按照NLR分为死亡组和生存组，单因素和多因素Cox回归分析发现，2组Lym、 NLR水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)。而本研究中，NLR水平组间比较，差异无统计学意义(P=0.116)，但Lym水平组间比较，差异有统计学意义(P<0.05)，与PAH发生的可能性呈负相关(r=-0.403，P<0.001)，对PAH的发生有较高的预测价值(AUC=0.754)，是IDCM患者合并PAH的影响因素。

载脂蛋白作为脂质代谢过程中最为重要的物质，其按照密度分为高、中、低、极低密度脂蛋白和乳糜微粒。刘玲燕等[22]在研究中通过比较低氧组和正常氧组的野生型小鼠总胆固醇、低密度脂蛋白(LDL)水平发现，低氧组的HDL水平和HDL/LDL较正常氧组降低，提示低氧诱导的脂质代谢异常参与低氧性PAH的形成。而本研究发现HDL与PAH发生的可能性呈负相关(r=-0.300，P=0.007)，对PAH的发生有较高的预测价值(AUC=0.732)。所以HDL与PAH的关系有待进一步研究。

尿酸和Cys C是检测肾功能的指标，有研究发现其与PAH的发生、发展相关[16]。而本研究中Cys C、尿酸水平组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。尿酸与PAH发生的可能性相关，但相关性较小(r=0.261，P=0.018)；而Cys C与PAH发生的可能性无关(r=0.213，P=0.054)。

综上所述，IDCM患者随着PAH发生的可能性增加，某些超声心动图指标和相关实验室指标变化较大。虽然目前右心导管检查仍是诊断PAH的“金标准”，但当PAD、RDW、Lym、HDL达到最佳临界值时应高度怀疑IDCM患者合并PAH，上述4项指标可为IDCM甚至是左心疾病合并PAH的诊断、治疗和预后评价提供依据。