四君子汤为基本方治疗溃疡性结肠炎的Meta分析

邹孟龙 黄晓燕 陈雅璐 宁芯

摘要 目的：评估四君子汤为基本方的方药治疗溃疡性结肠炎（UC）的疗效。方法：检索7个医学常用数据库，收集四君子汤治疗UC的随机对照试验，时限均为建库至2020年3月，然后对数据进行整理和分析。结果：共纳入22项研究，包括1 862例患者。Meta分析显示：与常规西药治疗比较，四君子汤为基本方的方药能提高内镜疗效（OR=3.76，95%CI为2.83～5.00，P<0.000 01）、中医证候疗效（OR=3.08，95%CI为1.21～7.87，P=0.02）;改善血清肿瘤坏死因子α表达（MD=-5.21，95%CI为-6.86～-3.56，P<0.000 01）、血清白细胞介素-33表达（MD=-1.10，95%CI为-1.28～-0.92，P<0.000 01）、血清超氧化物歧化酶表达（MD=107.64，95%CI为84.14～131.14，P<0.000 01）以及降低不良反应发生率（OR=0.37，95%CI为0.15～0.94，P=0.04）。结论：四君子汤为基本方的方药治疗溃疡性结肠炎可显著提高临床疗效，改善血清炎症介质、超氧化物歧化酶表达，且安全性高。

关键词 四君子汤;溃疡性结肠炎;Meta分析;系统评价;随机对照试验;肿瘤坏死因子α;白细胞介素-33;超氧化物歧化酶

Abstract Objective：To evaluate the efficacy of Sijunzi Decoction in the treatment of ulcerative colitis（UC）.Methods：A total of 7 commonly used medical databases were searched by computer，and the randomized controlled trials of Sijunzi Decoction in the treatment of UC were collected，all of which were built from March to March 2020，and then the data were collected and analyzed.Results：A total of 22 studies were included，including 1862 patients.The results of Meta analysis showed that compared with conventional Western medicine，the prescription with Sijunzi Decoction as the basic prescription could improve the curative effect of endoscope [（OR=3.76，95%CI（2.83 to 5.00），P<0.000 01] and the curative effect of traditional Chinese medicine symptoms [（OR=3.08，95%CI（1.21 to 7.87），P=0.02]，improve the expression of serum tumor necrosis factor-α [MD=-5.21，95%CI（-6.86 to -3.56），P<0.000 01]，the expression of serum interleukin-33 [MD=-1.10，95%CI（-1.28 to -0.92），P<0.000 01]，the expression of serum superoxide dismutase [MD=107.64，95%CI（84.14 to 131.14），P<0.000 01]，and reduce the incidence of adverse reactions [（OR=0.37，95%CI（0.15 to 0.94），P=0.04].Conclusion：Sijunzi Decoction as the basic prescription in the treatment of ulcerative colitis can significantly improve the clinical efficacy，improve the expression of serum inflammatory mediators and superoxide dismutase，and has high safety.

Keywords Sijunzi Decoction; Ulcerative colitis; Meta Analysis; Systematic review; Randomized controlled trial; Tumor necrosis factor α; Interleukin-33; Superoxide dismutase

中圖分类号：R256.33;R256.34;R259文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.24.010

溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis，UC）是一种慢性炎症性肠病，可从直肠到结肠近端引发不同程度的黏膜炎症，其特征是黏膜炎症性溃疡[1]。因此，肠黏膜的愈合是治疗UC的关键。西医药物治疗UC的疗效仍具有很大的局限[2]。UC在中医学可归属为“痢疾”“腹痛”等范畴，脾胃虚弱贯穿疾病全过程[3]。四君子汤是健脾益气的经典方药，由人参、白术、茯苓和炙甘草4味药组成。现代药理研究表明，四君子汤具有调节胃肠功能和促进胃肠黏膜修复的效用[4-6]。近年来不少学者研究也表明单用四君子汤或以四君子汤为基本方的方药与常规西药比较治疗UC效果令人更加满意。但单个研究样本量较小，各个研究报道结果也不完全一致，目前缺少四君子汤治疗UC的系统评价。基于此，本研究对四君子汤为基本方治疗UC的随机对照试验（Randomized Controlled Trial，RCT）进行系统评价，比较其与常规西药疗效差异。

1 资料与方法

1.1 文献检索 检索国家知识基础设施数据库（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中国学术期刊数据库（China Science Periodical Database，CSPD）、中文科技期刊数据库（Chinese Citation Database，CCD）、中国生物医学文献数据库（China Biology Medicine disc，CBMdisc）等中文数据库及PubMed、Embase、The Cochrane Library等英文数据库，收集有关四君子汤治疗UC的RCT研究，检索时限均从建库到2020年3月。中文检索词包括：四君子汤、溃疡性结肠炎、炎症性肠病。英文检索词包括：Sijunzi Decoction、Ulcerative Colitis、UC、Inflammatory Bowel Disease、IBD。具体检索策略以CNKI为例，（SU=溃疡性结肠炎 or SU=UC or SU=炎症性肠病）and SU=四君子汤）。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 关于四君子汤治疗UC的RCT文献，无论是否采用盲法和分配隐藏，均纳入研究。

1.2.2 研究对象 西医诊断为溃疡性结肠炎的患者，不限年龄、性别、地域。

1.2.3 干预措施 对照组使用西药治疗;观察组单用四君子汤、单用四君子汤为基本方的药方（即该方中必须含有人参、白术、茯苓和炙甘草4味药）、四君子汤联合西药，满足其一即可，剂型不限。

1.2.4 质量评价标准 参照Cochrane提供的风险偏倚评估工具对纳入文献进行质量评估。评估方法具体包括：随机序列生成，分配隐藏，受试者、研究者及结局评价者盲法、结局指标报告是否客观完整以及其他偏倚。最终对纳入研究文献的各个条目分别给出高风险、不清楚、低风险的质量评价。

1.3 排除标准 重复报道、无结局指标、数据不全、数据有误的文献均剔除。

1.4 诊断标准 诊断标准参照《溃疡性结肠炎中医诊疗专家共识意见》：临床表现为黏液脓血便、里急后重，可伴有腹痛、乏力等。内镜下肠黏膜改变表现为持续性、融合性的结肠炎症反应和直肠受累，黏膜血管纹理模糊、紊乱或消失[3]。

1.5 资料提取 由2名研究员独立对文献进行筛选，同时提取文献相关资料。资料提取包括：第一作者姓名、研究样本量、内镜疗效、中医证候疗效、血清肿瘤坏死因子（Tumor Necrosis Factor α，TNF-α）、血清白细胞介素-33（Interleukin-33，IL-33）、血清超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase，SOD）、不良反应发生率，以上过程若有分歧则请导师裁定。

1.6 统计分析 数据运用RevMan 5.3软件进行分析。二分类变量采用比值比（OR）为效应统计量，连续型变量则采用均数差（MD）;异质性采用χ2检验分析，若I2<50%，采用固定效应模型;反之则用随机效应模型。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果 初次检索共获291篇文献，经逐层筛选后，最终纳入22篇RCT文献[7-28]。文献筛选流程见图1。

2.2 纳入研究表 在纳入的22篇文献中包括1 862例UC患者，其中观察组968例，对照组894例，纳入文献的基本特征见表1。

2.3 偏倚风险评估 在纳入的22项研究中，有5项研究采用了随机数字表法[7，11-12，17，26]，其余研究未描述或未详述随机的具体方法;所有纳入研究均未提及分配隐藏、盲法、选择性报道及其他偏倚，所有研究均报道了完整的研究结果。见图2。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 内镜疗效比较 共纳入21篇RCT文献[7-8，10-28]，包括观察组927例，对照组853例。Meta分析结果显示：观察组内镜疗效高于对照组（OR=3.76，95%CI为2.83～5.00），差异有统计学意义（Z=9.12，P<0.000 01）。见图3。

2.4.2 中医证候疗效比较 共纳入3篇RCT文献[7，17，20]，包括观察组87例，对照组86例。Meta分析结果显示：观察组的中医证候疗效高于对照组（OR=3.08，95%CI为1.21～7.87），差异有统计学意义（Z=2.35，P=0.02）。见图4。

2.4.3 血清TNF-α含量比较 共纳入2篇RCT文献[7，14]，包括观察组78例，对照组78例。Meta分析结果显示：观察组血清TNF-α含量低于对照组（MD=-5.21，95%CI为-6.86～-3.56），差异有统计学意义（Z=6.18，P<0.000 01）。见图5。

2.4.4 血清IL-33含量比较 共纳入4篇RCT文献[7，10-11，17]，包括观察组149例，对照组149例。Meta分析结果显示：观察组血清IL-33含量低于对照组（MD=-1.10，95%CI为-1.28～-0.92），差异有统计学意义（Z=12.14，P<0.000 01）。见图6。

2.4.5 血清SOD含量比较 共纳入2篇RCT文献[9，26]，包括观察组90例，对照组90例。Meta分析结果显示：观察组血清SOD含量高于对照（MD=107.64，95%CI為84.14～131.14），差异有统计学意义（Z=8.98，P<0.000 01）。见图7。

2.4.6 不良反应发生率比较 共纳入7篇RCT文献[7，9，12，14，17，19，24]，包括观察组251例，对照组249例。Meta分析结果显示：对照组不良反应发生率高于观察组（OR=0.37，95%CI为0.15～0.94），差异有统计学意义（Z=2.09，P=0.04）。见图8。

2.4.7 敏感性分析 血清TNF-α含量、血清SOD含量的Meta分析显示异质性较高，分别为I2=77%和I2=69%，由于纳入研究过少，故未进行敏感性分析。其余结局指标则通用逐一剔除单项研究的方法进行敏感性分析，统计结果均未发生明显改变，提示结果较稳定。

2.4.8 漏斗图分析 除内镜疗效外，其他结局指标均纳入研究过少，故只绘制漏斗图分析2组内镜疗效的可靠性。结果漏斗图对称性较差，提示发表偏倚的可能性较大。见图9。

3 讨论

现代医家临证经验及课题组多年的临床实践均发现UC病机以“脾虚”为本，“湿热瘀毒”为标[29-30]。治疗中遵循发时治标，平时治本的原则，着重强调“健脾益气，和中补虚”的重要性，尤其是对于UC慢性持续性发作患者不应一味强调清热解毒，而应注重补虚健脾。本研究以内镜疗效为主要结局指标，系统评价以四君子汤为基本方的方药与常规西药治疗UC患者后大肠黏膜的愈合程度。结果显示：观察组内镜疗效高于对照组，这提示以四君子汤为基本方的方药更有利于黏膜的愈合。据报道，四君子汤可促进钙离子内流，增加肠上皮细胞的迁移，从而修复肠道黏膜[31]。而且，四君子汤对肠道黏膜机械屏障、化学屏障、免疫屏障及生物屏障均有一定修复作用[32]。中医证候疗效、血清SOD含量的Meta分析显示：观察组高于对照组;血清TNF-α含量、血清IL-33含量的Meta分析显示：观察组低于对照组，这表明以四君子汤为基本方的方药更有利于清除氧自由基，降低炎症介质的表达，从而发挥治疗UC的效用。对于安全性而言，2组研究报道的不良反应以恶心、头痛为主，但均未出现严重不良反应，Meta分析结果显示：对照组不良反应发生率高于观察组，提示四君子汤为基本方的方药安全性更好。本研究进一步证实四君子汤为基本方的方药治疗UC的疗效及安全性。

本研究的局限：1）纳入研究质量一般;2）漏斗图不对称，可能存在发表偏倚;3）干预措施存在差异，本研究只能反映四君子汤为基本方的方药治疗UC的总体趋势。

综上所述，四君子汤为基本方的方药治疗溃疡性结肠炎可显著提高临床疗效，改善血清炎症介质、SOD表达，且安全性高。

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（2020-07-27收稿 责任编辑：刘强）