Proenkephalin A 119-159 (Penkid)与急性肾损伤的关系研究

任婷，裴红红，杜工亮，陈豪杰，郑榜，贾立斌，李润卓

（1.西安医学院，陕西 西安 710068；2.陕西省人民医院，陕西 西安 710068；3.西安交通大学第二附属医院，陕西西安 710004；4.西安市红会医院，陕西 西安 710054）

0 引言

急性肾损伤( acute kidney injury，AKI) 是引起肾脏结构和功能改变的一个临床综合征，是一种临床常见且严重的病症，住院时间长，费用高，死亡率和发病率高[1]。全世界每年约有200万人死于急性AKI，住院的AKI患者出院后死亡率是非AKI患者的两倍[2]。AKI是危重症患者的常见并发症，其发病率和死亡率均高，且肾功能长期丧失导致的短期和长期预后差[3]。所以，早期识别AKI至关重要。

2012 年，肾脏疾病改善全球预后(KDIGO)指南定义AKI，如符合下列标准之一即可诊断：1)48 h内SCr上升≥ 0.3 mg/mL(≥26.5 μmol/L)；2)过去7 d内SCr升高超过基线的1.5倍；3)6 h 内尿量≤ 0.5 mL/(kg·h)[4]。

该指南推荐使用两种标记物(血清肌酐和尿量)来评估肾功能和检测AKI。由于饮食、横纹肌溶解、药物、急性容量超负荷后容量分布的变化，这些因素可能会影响血浆中肌酐浓度，而无法反映肾脏真实情况[5]，尤其在低肾小球滤过率的患者中，大量的液体复苏也可能延迟血清肌酐的升高[6]。血肌酐是AKI的晚期生物标志物。所以，在出现高SCr的患者中，AKI预测几乎没有意义。在急诊室，由于尿量监测的不切实际性使其难以依赖，医生几乎完全依靠SCr来评估肾功能，加之由于目前标准生物标志物(即血清肌酐和尿量)的敏感性或特异性较差，当临床医师了解到肾功能不全并采取肾脏保护措施时，即在少尿或高肌酐的患者中检测AKI，此时额外的生物标志物没有太多意义。

近年来提出的亚临床AKI是指未达到AKI诊断标准，但伴有PenKid升高的患者[7]。由于目前还没有建立专门的干预措施来改善AKI的结果并改变其进程，因此预防和早期诊断是重要的[8]。PenKid就是这样一种生物标志物，可以有效地识别没有临床表现的肾损害表型患者，即所谓的亚临床AKI。因此，本文将分析Penkid与AKI的关系。

1 脑啡肽原A119-159(PenKid)的概述

1.1 PenKid 的生物学机制

脑啡肽是从1975年以来初次发现的内源性阿片类物质[9]，其分布广泛，在痛觉、心血管调节、免疫等方面发挥重要作用[10]。由于脑啡肽的半衰期很短，又有心脏抑制作用，难以直接测量。一种稳定的脑啡肽前体片段(脑啡肽原A)已经被开发出来，并在临床研究中进行了研究[11]。

脑啡肽原 A 119-159（PenKid，也称为 PENK），Penkid是从met-和leu-脑啡肽相同的前体中提取的一种5-kDa肽，被认为是不稳定的阿片肽脑啡肽的可靠替代标记物[12]。

PenKid的基因编码在许多不同的器官(中枢神经系统、肾脏、心脏和肌肉)中表达[10]。Gerene M.Denning等[10]通过采用实时PCR、westernblot分析、ELISA、免疫荧光显微镜和脑啡肽释放的体外模型，发现前脑啡肽原（pPENK）mRNA的广泛表达和多个非神经元组织（心脏、骨骼肌和肠）产生脑啡肽前体蛋白原（PENK）并释放脑啡肽。脑啡肽原与痛觉、压力调节、心血管功能、骨形成或免疫反应有关，其和阿片受体在非神经性组织中也广泛产生，在肾脏中尤其丰富[10]。

1.2 PenKid优势与应用

PenKid是一种稳定的肽，来源于与脑啡肽相同的前体[13]。PenKid可以独立预测各种重要条件相关的发病率和死亡率的增加,如普通人群慢性肾病的发生率[14],肾功能恶化,需要肾脏替代治疗(RRT)[3],肾功能恶化在急性充血性心力衰竭[13]和AKI作为心脏手术的并发症[9,15]。

研究人员发现[13,14,16-18]，PenKid与肾小球滤过率（即肾功能）有很好的相关性，且PenKid的高值似乎比eGFR的低值代表更重要的风险状态，因为PenKid可以预测28天死亡率，而eGFR没有。这与之前的几项研究一致[3,5,19]。其他人认为它可以作为一种新的血浆生物标志物来检测AKI[9,18-21]，最近的研究[3,15,19]表明，PenKid是一种高度特异性的肾功能生物标志物，与AKI相关。尽管存在大量炎症驱动，PenKid对肾功能的特异性仍然很高，因为在无肾功能障碍的脓毒症患者中，PenKid维持很低的浓度[15]。

总之，PenKid是AKI发展的有效预测因子，特别是在Scr正常，但肾脏处于潜在风险的患者中。因此，像PenKid这样的生物标记物可以在早期发现那些没有被经典的生物标记物检测到的AKI患者中找到一席之地[6]。

2 PenKid与多种疾病所致的AKI

2.1 PenKid 与重症烧伤 AKI

急性肾损伤（AKI）是重症烧伤患者的主要并发症。在这一特定人群中，AKI与不良的预后有关，死亡率在35%至70%之间[22-24]。烧伤患者有许多AKI的危险因素(例如，烧伤的全身炎症反应、溶血、低血容量性休克、羟钴胺的使用和脓毒症)[25,26]。

研究发现[22]26%的大面积烧伤患者发生AKI，AKI的发生与较大的人工通气需求和较长的ICU住院时间有关。与没有AKI的患者相比，AKI患者的预后及住院时间更长。

一项前瞻性观察研究表明[6]，PenKid是肾功能的一种敏感的生物标志物。入院时血浆PenKid浓度与AKI和烧伤患者死亡风险增加有关，而且在预测90天死亡率方面，PenKid比Screat和SOFA有更大的预后价值。那些被定义为亚临床AKI（没有诊断为AKI但伴有PenKid的升高）的患者与低浓度PenKid(即非亚临床AKI)的患者相比有更高的死亡风险。所以，PenKid在检测使用血清肌酐时未被发现或在晚期被发现的烧伤患者的肾脏损伤方面有一定的临床意义。

2.2 PenKid 与脓毒症 AKI

脓毒症是一种由感染引起的生理、病理和生化异常综合征[27]。脓毒症病人常常伴有AKI，据报道，住院患者的发病率在5%-20%之间，危重症患者的发病率上升到35-50%，相较于未发生脓毒症AKI的患者，这些患者预后更差，住院死亡率增加，长期发病率更高[28]。

脓毒症AKI的致病机理复杂，局部免疫反应和炎症反应、细胞功能障碍和微循环衰竭被认为是脓毒症AKI的关键因素[29-31]。研究发现，Penkid似乎不直接受到炎症反应的影响，因为无AKI患者的Penkid浓度在正常范围内。因此，PenKid在脓毒症AKI中相较于受炎症反应影响的其他生物标志物特异性更高，也更加稳定[17,32]。

脓毒症是重症病人发生急性肾损伤（AKI）的常见病因[3]。最近的研究[3,15,19]表明，PenKid是一种高度特异性的肾小球功能的敏感生物标志物，与AKI相关。Marino Rossella 等[19]在研究中，通过比较PENK与中性粒细胞明胶酶相关脂钙蛋白(NGAL)水平与脓毒症AKI的关系发现，NGAL与AKI的严重程度相关，但在没有AKI的脓毒症患者中已经明显升高。PENK与其相反，无肾功能障碍的脓毒症患者中基本在正常范围内。所以，在脓毒症患者中通过检测血浆PENK浓度来预测AKI的发生及严重程度，从而指导医师早期进行干预，以及识别有潜在死亡风险的患者。

Pietro Caironi等[15]通过对956例脓毒症或感染性休克患者的ALBIOS多中心临床试验发现，与没有发生AKI的患者相比，Penkid浓度明显增加，且与肾功能损伤的严重程度成正比，通过早期检测PenKid的血浆浓度可以对肾功能障碍的严重程度进行评估，从而进行早期诊疗干预，且PenKid可以独立预测AKI的短期发生和肾功能的改善。

综上，高浓度的Penkid与脓毒症AKI有关，早期测量Penkid可能会为脓毒症急性肾损伤的预防及早期干预治疗起到较好的效果。

2.3 PenKid 与心脏疾病后并发AKI

脑啡肽由于心脏抑制作用，不便直接测量[33]，且脑啡肽会导致肾脏灌注减少和心力衰竭的进展[34]。脑啡肽原A 119-159（PenKid），作为不稳定脑啡肽的稳定替代物，可自由地通过肾小球滤过[19]，是肾功能的非炎症标志物，与肾功能严重程度相关，可以早期诊断急性肾损伤[17]。

在慢性心力衰竭中，研究发现，较高的PenKid浓度与较低的GFR和肾血流量有关。PenKid还可以预测急性心肌梗死[34]和AHF的不良临床结果。因此，对AHF患者检测Penkid可以为治疗决策提供重要信息[18,19,33,35]。PENK水平反映了急性心衰病人的心肾状态，Ng Leong L等[34]通过对1908例急性心衰患者进行PENK测定，研究发现PENK与肾功能恶化程度有关，并且是住院死亡率的独立预测指标，通过检测PENK的浓度鉴别风险程度。虽然研究校正了EGFR，但在多变量分析中没有包括吸烟、BMI、蛋白尿和胆固醇。因此，仍然需要进一步的前瞻性的研究来证实。

此外，心脏外科随着体外循环技术的日趋成熟，心脏术后并发症的发生率较前降低，但术后合并 AKI的发生率确持续呈升高趋势。有数据显示，对于心脏手术的患者，发生AKI的风险高达 35%[36]。所以，对PenKid进行早期测量可能在预防心脏疾病并发AKI的早期治疗以及识别有潜在风险的患者预后中可以获益。

3 小结

亚临床AKI是指临床中未达到AKI诊断标准但伴有PenKid升高的患者。AKI是涉及到肾脏结构和功能改变的一个临床病理生理状态，是一种临床常见且严重的病症，涉及多种不同的病因，发病率和死亡率高，且由于肌酐和尿量检测的敏感性和特异性有限，一种稳定的脑啡肽前体片段(脑啡肽原A)被开发出来，并在临床中进行了研究。

Penkid在临床各个专业领域都有被关注，其在脓毒症、重症烧伤、肾脏疾病、心衰、心肌梗死、卒中等多种疾病中都有应用。大量研究表明Penkid是不稳定脑啡肽的稳定替代物，与肾功能呈负相关，且高水平的Penkid浓度与AKI有关。特别是在早期发现那些没有被经典的生物标记物检测到的AKI患者具有一定的临床价值。PenKid是肾功能的非炎症性标志物，对其的研究与探索可能为临床疾病早期诊治带来更多的获益。因此进一步明确PenKid的编码、表达、及作用，也可能为AKI的早期诊断、早期干预和判断预后提供了新的线索。相信随着研究的深入和完善，会为包括AKI在内的许多疾病的诊治带来新的治疗思路。