非药物治疗方法在糖尿病中的应用

王晓菲，邹爱标，王华林

(1.武汉英纽林生物科技有限公司，湖北 武汉 430345 ；2.清华海峡研究院医学营养（MMT）研究中心，福建 厦门361006；3.武汉轻工大学生物与制药工程学院，湖北 武汉 430023）

0 引言

糖尿病是当前威胁人类健康的最重要的慢性非传染性疾病之一，据国际糖尿病联盟公布的糖尿病流行病学和数据显示，全球20-79岁成年人共有3.82亿患糖尿病，患病率高达8.3%。中国已经成为世界上糖尿病患者最多的国家，根据第5次全国糖尿病的流行病学调查，近30年，中国糖尿病患病率由1980年的0.67%增加至9.7%。我国糖耐量受损（imparired glucose tolerance,IGT）的患病率已经高达15.5%。经济发达地区糖尿病患病率高于不发达地区，城市高于农村，男性、低受教育程度是糖尿病的易患因素[1]。

1 减重与糖尿病缓解临床试验

中国糖尿病患病率在过去40年间急剧增长。以往的观点认为，β细胞功能障碍是中国人2型糖尿病的主要发病机制。但β细胞功能障碍不足以解释糖尿病患病率在过去40年间急剧增长。同时，随着国人生活方式演变，肥胖与2型糖尿病患病率呈平行上升趋势。上海瑞金医院宁光院士、王卫庆团队通过对约9.5万人的分析证实：相比β细胞功能障碍，肥胖影响的胰岛素抵抗是中国糖尿病更重要的危险因素[2]。

英国纽卡斯尔大学的Roy Taylor教授认为，减肥能够缓解糖尿病是因为2型糖尿病与肝脏和胰岛内多余的脂肪关系密切。“双恶性循环”假说认为，饮食不当导致能量过多使得相当一部分脂肪堆积在肝脏，这让肝脏产生了胰岛素抵抗，也就是说肝细胞对正常浓度的胰岛素产生反应不足的现象，需要更高水平的胰岛素浓度才能对其产生反应。而胰岛素本身也有促进肝脏脂肪合成的功能，又加剧了肝内脂肪的堆积水平。脂肪的增加亦会在胰岛堆积，使得胰岛素分泌受到影响[3]。

2014 年，Roy Taylor与格拉斯哥大学的教授Mike Lean启动了大规模的临床试验（DiRECT），在49个基层医疗机构招募了298名近6年内确诊为糖尿病、体重指数偏高（BMI 27-45）的受试者参与了为期12个月的试验。2018年，柳叶刀发表结果，采取积极的饮食限制管理，可以使近半数受试者实现糖尿病症状的完全缓解，而且很可能不再依赖药物治疗。在12个月内如果能减肥15Kg以上，糖尿病症状的缓解率更是达到86%[4]。2019年柳叶刀子刊的DiRECT两年结果表明，持续两年的减肥可维持2型糖尿病的临床缓解效果，其中对于减重超过15Kg的病人，可实现无需药物即可保持HbA1C＜6.5%[5]。2020年柳叶刀上发表的卡塔尔的对147名早期2型糖尿病患者的干预研究证实，经过一年的体重干预，干预组平均减重11.95Kg，60%的患者病况得到缓解，而超过30%的患者显示病情可达到逆转[6]。

2 代谢手术与糖尿病治疗

代谢手术包括胃旁路术、垂直套筒胃切除术、腹腔镜下胃绑扎术、胆胰分流术，通常可改善糖尿病患者的症状。代谢手术被推荐作为III类（BMI≥40）及II类（BMI在35-40之间）2型糖尿病患者的治疗方案之一，对于I类（BMI在30到35之间）的2型糖尿病患者，也应该考虑代谢手术[7]。

除了常规的手术，新的手段也在研发中。其中Fractyl Laboratories 公司近期就公布了REVITA-2 研究的最新临床数据，该数据阐明了在接受 Revita 治疗后2型糖尿病患者获得有益效果和代谢疾病参数显著改善背后的机制。Revita 是该公司研发的一种被称为十二指肠粘膜表面重修术（DMR）的新型内镜手术。REVITA-2 研究先前已经公布了一项随机、假手术（Revita 导管插入肠道但不进行任何治疗）对照的临床试验结果。试验结果表明，与假手术相比，Revita 治疗可有效降低2型糖尿病患者和非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者的血糖（HbA1c）并减少这些患者的肝脏脂肪[8]。

3 微生态疗法与糖尿病

肠道菌群是人体肠道内微生物群落的总称。很多研究表明，肠道菌群刺激肠道代谢所产生的细胞因子会影响机体对胰岛素的敏感性和葡萄糖代谢的效率[9,10]。糖尿病在出现阳性临床指标之前，往往有长期饮食不均衡的现象，即糖、盐及脂肪摄入增多，膳食纤维摄入相对不足，长期的饮食结构改变，会导致肠道菌群的失调，肠道菌群失调会导致肠黏膜通透性改变、诱导肠道免疫及糖脂代谢的异常出现阳性临床症状[11]。因此调整肠道菌群，恢复肠道微生态的平衡成为糖尿病治疗中的一个重要手段。

益生元是一种膳食补充剂，通过选择性的刺激一种或少数几种聚落中的细菌的生长与活性对寄主产生有益的影响从而改善寄主健康。常见的益生元的种类有菊粉、低聚果糖、低聚半乳糖等[12]。

北京协和医院一项针对75例糖尿病患者的临床研究证实，每天补充菊粉型纤维素15g，八周后可使2型糖尿病患者空腹血糖降低15%左右，胰岛素抵抗指数降低25%左右，糖化血红蛋白降低10%左右，同时可使糖尿病患者总胆固醇降低10%左右，低密度脂蛋白降低15%左右[13]。

另一项在武汉市黄陂区人民医院和黄陂区中医院进行的对588例2型糖尿病患者的临床干预研究。患者经过2个试验周期，观察期（为期4周）给予单纯药物治疗，营养干预其（为期12周）在药物治疗基础上，接受菊粉益生元营养强化干预。结果表明每天摄入20g的菊粉型益生元，患者的糖化血红蛋白、空腹血糖、餐后2h血糖相比试验前和观察期均有明显降低，血脂代谢明显改善，患者的体重也得到了控制[14]。

除了益生元，益生菌在糖尿病的治疗在中也有广泛的应用。其中一项研究把60位2型糖尿病病患随机分为两组，服用益生菌补充剂或者安慰剂六周。通过补充益生菌制剂（包括乳杆菌属、双歧杆菌书以及链球菌属的菌株，共七种），可以使空腹血糖水平显著下降，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平显著上升。胰岛素、甘油三酯、总胆固醇、胰岛素抵抗和人体测量值（包括体重、腰围和体重指数）没有显著变化[15]。

上海国家内分泌代谢病临床医学中心上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌科王卫庆教授团队设计并开展了PREMOTE研究（小檗碱联合益生菌治疗初发2型糖尿病患者的多中心前瞻性干预研究），研究结果发现，在抗生素预处理后，益生菌联合小檗碱在降低糖化血红蛋白（HbA1c）方面显著优于安慰剂，并较小檗碱更有效降低胰岛素抵抗[16]。

4 营养素的补充与糖尿病治疗

4.1 维生素C

维生素C（Vitamin C ，Ascorbic Acid）又叫L-抗坏血酸，是一种水溶性维生素。食物中的维生素C被人体小肠上段吸收。一旦吸收，就分布到体内所有的水溶性结构中，正常成人体内的维生素C代谢活性池中约有1500mg维生素C，最高储存峰值为3000mg维生素C。多年来经动物实验和临床研究发现，维生素C可以降低血胆固醇含量，增强免疫力，增加毛细血管弹性，促进创口和手术切口愈合，防治感冒，促进生长发育，防治慢性汞、铅等金属性中毒，防止衰老，预防肿瘤等。

在一项选取25名前驱糖尿病患者、29名2型糖尿病患者（仅接受饮食管理或二甲双胍治疗）、35名血糖正常的健康进行对照的研究中，2型糖尿病患者的血浆维生素C浓度显著低于健康人，前驱糖尿病及2型糖尿病患者的维生素C缺陷的比例更高。研究提示有吸烟史的人、前驱糖尿病/2型糖尿病患者、肥胖者需要更多的维生素C[17]。

4.2 锌

锌是人体必需的微量元素之一，在人体生长发育、生殖遗传、免疫、内分泌等重要生理过程中起着极其重要的作用，锌存在于众多的酶系中，如碳酸酐酶、呼吸酶、乳酸脱氢酸、超氧化物歧化酶、碱性磷酸酶、DNA和RNA聚中酶等中，是核酸、蛋白质、碳水化合物的合成和维生素A利用的必需物质。具有促进生长发育，改善味觉的作用。缺锌时易出现味觉嗅觉差、厌食、生长缓慢与智力发育低于正常等表现。

纳入36个研究，涉及32项随机对照试验、14个国家的1700名受试者，通过荟萃分析评估补锌在预防和管理糖尿病方面的影响；与对照组相比，补锌组的受试者空腹血糖、2h餐后葡萄糖、空腹血胰岛素、 HOMA-IR、糖化血红蛋白和高敏C反应蛋白浓度显著降低。在糖尿病患者和接受无机锌补充剂的患者中，补锌对改善空腹血糖效果尤佳[18]。

4.3 叶酸

叶酸（folic acid）维生素B复合体之一，相当于蝶酰谷氨酸（pteroylglutamic acid，PGA），是米切尔（H.K.Mitchell，1941）从菠菜叶中提取纯化的，故而命名为叶酸。有促进骨髓中幼细胞成熟的作用，人类如缺乏叶酸可引起巨红细胞性贫血以及白细胞减少症，对孕妇尤其重要。

哥伦比亚大学、德克萨斯州立大学和上海交通大学的研究人员在糖尿病顶级期刊Diabetes Care上发表了一项对4704名18-30岁的美国受试者30年的随访研究，他们发现叶酸的摄入量与糖尿病的患病率呈负相关，其机制可能与叶酸参与调控Hcy水平，胰岛素敏感性和全身性炎症有关[19]。

5 糖尿病的健康教育

糖尿病的健康教育，是重要的基础治疗措施之一。良好的健康教育可充分调动患者的主观能动性，积极配合治疗有利于疾病控制达标，防止各种并发症的发生和发展，降低耗费和负担，使患者和国家受益。在中国西南农村的一项调查表明，接受更多教育有助于防控糖尿病。获取我国西南农村地区患病率数据后，据社会经济层次不同，考察群众意识、治疗以及控制趋势。结果显示，从2009年到2016年，糖尿病及前期患病率、对病的意识、治疗和控制率均有提升。高收入人群糖尿病及前期患病率更高；受过高等教育患者对疾病的认知、控制和治疗显著高于对照组[20]。

6 饮食的变化与糖尿病治疗

饮食是2型糖尿病治疗的关键组成部分，通常建议2型糖尿病患者睡前食用零食。Clinical Nutrition近期发表了一项有关2型糖尿病患者睡前零食选择的短期随机对照试验。该试验表明，与高碳水化合物高蛋白质的睡前零食（酸奶）相比，低碳水化合物高蛋白质的睡前零食（鸡蛋），更能帮助2型糖尿病患者控制空腹血糖、夜间血糖和胰岛素水平，其胰岛素敏感性指标也更优。但与无睡前零食相比，两种睡前零食在糖代谢指标上均没有产生统计学差异。未来还需进一步实验探讨低碳水化合物的睡前零食对血糖控制和糖尿病相关结果的长期影响[21]。

生酮饮食（KD）几乎完全规避碳水化合物和过多蛋白质，脂肪摄入量＞总热量的70%，从而“生酮”。目前科学上的证据并不足以支持生酮饮食能够治疗肥胖和2型糖尿病，生酮饮食的特点反而可能导致一些其他的健康风险。生酮饮食并不能显著改善低密度脂蛋白胆固醇（导致动脉粥样硬化）和脂蛋白水平，甚至会导致其水平显著上升[22]。

7 运动与糖尿病治疗

一般建议糖尿病病人进行一些有氧运动。比如慢跑，瑜伽，游泳，快走等等。这些运动节奏相对比较缓和，不会增加心肺的负担。研究表明有氧运动可以提升2型糖尿病患者的心血管功能[23]。多项研究发现，较高水平的体育锻炼或心肺健康与分辨菌群的α多样性呈正相关，体育活动与粪便中短链脂肪酸的浓度成正相关[24]。糖尿病患者在锻炼时，肌肉组织直接从血液中获得葡萄糖以满足能量来源需求，这不依赖于胰岛素，对血糖控制有积极的意义[25]。而且有研究表明，水上运动比陆地运动更有助于降低糖化血红蛋白[26]。

8 其他的治疗方式

8.1 静磁场和静电场

地球上的生命在弱静磁场和静电场的存在下经过了数十亿年，几乎所有形式的生命体均能感知静态电磁场（EMF）、地理空间制图和远程导航[27,28]。有研究称由EMF诱导的方向性反应是通过调节内在氧化还原反应，特别是通过与顺磁性自由基的量子自旋态相互作用来介导的。葡萄糖代谢也在电磁场的存在下进化，并逐渐被认为受氧化还原平衡，即促氧化剂和抗氧化剂的平衡的调节[29]。

美国爱荷华州大学医院和诊所儿科和医学遗传学与基因组学研究团队Calvin S.Carter在Cell上发表的文章研究发现静磁场和静电场（sBE）联合作用可增强胰岛素敏感性，并通过激活全身性氧化还原反应调节胰岛素敏感性，且不会产生不良反应[30]。

8.2 人工组装蛋白-IC7Fc

白介素-6(IL-6)和睫状神经营养因子(CNTF)在小鼠和人中均被报道可以控制体重并且增强胰岛素的敏感性[31,32]。但遗憾的是，IL-6本身是促炎的，因此限制了其药用价值。而对于CNTF而言，尽管人源的CNTF-Axokine已经被用于治疗肌萎缩性侧束硬化(amyotrophic lateral sclerosis)的临床试验,但人们发现在治疗过程中体内会产生相应的抗体，由于担心带来的副作用，所以这项临床试验也被叫停了[33]。2019年9月26日，来自澳大利亚Garvan医学研究机构的Mark A.Febbraio教授的科研团队在Nature上发表研究，他们另辟蹊径，通过对IL-6和CNTF进行“取长补短”得到了一个新的人工组装蛋白-IC7Fc,并且有望用于治疗2型糖尿病。IC7Fc可以减少小鼠的肝脏脂肪变性，增加肝脏脂肪酸氧化和胰岛素分泌，从而改善葡萄糖稳态，抑制体重增加；与其他药物不同，IC7Fc可以同时增加胰高血糖素和肠促胰岛素反应；另外，IC7Fc可通过激活转录调节因子YAP1增加或防止骨骼肌质量丢失；在非人灵长类动物中，IC7Fc治疗未导致炎症或免疫原性迹象[34]。

9 结语

糖尿病作为一种持续增长的慢性病，已经成为严重的公共卫生问题，对患者和国家都带来了巨大的影响。除了常见的药物治疗，相关科研人员也在积极寻找非药物治疗的方式，让更多的患者可以摆脱药物的桎梏。本文选取了糖尿病非药物治疗中的一些科研进展，其中一些治疗是手段已经使患者实现了减药和停药，甚至达到了临床治愈的目标。糖尿病的非药物治疗必将是未来糖尿病治疗的新方向和新目标。