光动力疗法治疗银屑病的机制及应用进展

王斌，郭姝婧 ，李业贤，张国强，2

1 河北医科大学第一医院，石家庄050031；2 河北医科大学第四医院

银屑病是免疫介导的慢性、复发性、炎症性疾病，患病率各地区间存在差异，亚洲人和非洲人的患病率相对较低，而白种人和斯堪的纳维亚人的患病率可高达11%［1］。光动力疗法（PDT）是指利用可见光激发光敏剂，使其在靶细胞内发生一系列光化学效应，产生活性氧，从而破坏靶细胞，并起到免疫调节作用，达到治疗效应的一种方法［2］。PDT目前广泛应用于尖锐湿疣和皮肤肿瘤的治疗，近年来逐渐扩展至银屑病，部分文献报道PDT 对银屑病具有较好疗效，但PDT 在银屑病治疗中的应用价值目前仍存在争议，相关基础与临床研究也较少。现对PDT 治疗银屑病的作用机制及临床应用进展综述如下。

1 PDT治疗银屑病的机制

目前已获批并在皮肤科应用最广泛的光敏剂是5-氨基酮戊酸（5-ALA）及其酯化形式——甲基氨基酮戊酸（MAL），后者具有更高的亲脂性及更强的皮肤穿透性［3］。5-ALA 是第二代卟啉类光敏药物，是血红素生物合成途径中原卟啉Ⅸ（PpⅨ）的前体。5-ALA 介导的PDT（ALA-PDT）工作原理为病变区域内增生异常活跃的细胞选择性吸收5-ALA，在体内转换为具有强光敏作用的PpⅨ，在特定波长激发下，产生大量单态氧和自由基，从而使病变区域的细胞发生凋亡和坏死［3］。PpⅨ会优先蓄积在银屑病斑块中，PDT 介导的T 淋巴细胞凋亡可减少炎症因子，从而改善银屑病［4］。

银屑病的发病与多种免疫细胞、炎症细胞因子及炎症通路相关，IL-23 和辅助性 T 细胞 17（Th-17）形成的IL-23/IL-17 轴与银屑病的发生发展关系密切。肿瘤坏死因子α（TNF-α）和干扰素γ（IFN-γ）等也被证实参与银屑病的发病［1］。PDT 具有一定的免疫调节作用，近年来开始应用于自身免疫性疾病与炎症性皮肤病的治疗，目前认为其可以诱导免疫细胞凋亡，调节免疫细胞功能，改变免疫细胞表面受体的表达以及调节细胞因子的释放［2］。ALA-PDT可通过上述机制发挥抑制银屑病的作用。

YI 等［5］发现，ALA-PDT 治疗银屑病小鼠角蛋白17（K17）表达下降，JANUS 激酶（JAK）1 和 JAK2 蛋白表达大幅降低，细胞因子信号抑制物（Socs）1 和Socs3蛋白表达上调，在银屑病细胞模型中也得到了相似结果。提示ALA-PDT 通过抑制K17，促进Socs1/3 和抑制JAK1/2 蛋白的表达来减轻小鼠银屑病样皮损，抑制银屑病的发展。翁慧兰等［6］证实，MAL-PDT 可抑制银屑病样炎症爆发的强度及银屑病样皮损的形成，且提示其作用机制可能是通过降低 Th1、Th17 相关细胞因子IFN-γ、IL-17A 的表达及增加Th2 相关细胞因子IL-4 的表达，对Th1/Th2/Th17 细胞的分化进行调节，发挥了抗炎作用。WANG等［7］的研究证实，ALA-PDT可显著抑制IFN-γ诱导人永生化角质形成细胞（HaCat）的增殖和K17的表达，且该作用呈剂量依赖性和时间依赖性。此外，ALA-PDT 可激活丝裂原活化蛋白激酶信号通路并促进p38 蛋白激酶、c-Jun 氨基末端激酶、细胞外调节蛋白激酶的表达。同时，研究发现，ALA-PDT通过促进细胞凋亡、上调凋亡基因聚ADP 核糖聚合酶和天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶3 的表达，发挥促进细胞凋亡的作用。

CHEN 等［8］探 讨了系统性 ALA-PDT 的作用机制，结果显示其明显减轻了皮损中T细胞、CD11c+树突状细胞和中性粒细胞的浸润，且显著降低了IL-17、INF-γ mRNA 表达。提示系统性 ALA-PDT 在银屑病样模型中的作用机制可能是对异常Th1 和Th17 细胞的选择性损伤以及与IL-17 和INF-γ 的降低相关。张力文等［9］的研究发现，系统性ALA-PDT 组小鼠的皮损中γδT 细胞数量与对照组相比显著降低，IL-17A、IL-6、INF-γ和TNF-αmRNA 表达水平较对照组低，证实系统性ALA-PDT 改善银屑病皮损情况的机制可能与其减轻了皮损中炎症细胞的浸润并且下调了相关炎症因子的表达水平有关。

2 PDT在银屑病治疗中的应用

2.1 ALA-PDT在慢性斑块型银屑病中的应用

2.1.1 局部 ALA-PDT 1997 年，COLLINS 等［10］对22 例慢性斑块型银屑病患者进行了单次局部ALAPDT 治疗，两组患者分别在20% ALA 的孵育后，接受了不同能量及功率的光照，在剔除退出实验的患者后，最终有80 处皮损纳入结果分析，14 处（18%）消退，6 处（8%）皮损的鳞屑、红斑和硬结（SEI）指数下降30%～50%，60 处（75%）皮损改善很小或无改善。随后，ROBINSON 等［11］对 10 例患者进行了多次ALA-PDT 治疗，同样使用 20% ALA，予以 8 J/cm2的能量照射，每周治疗3 次，共治疗12 次，在纳入结果分析的 19 处治疗皮损中，4 处（22%）消退，5 处（26%）SEI 指数下降>50%，5 处（26%）SEI 指数下降30%～50%，5 处（26%）改 善 很 少 或 无 改 善 。FRANSSON 等［12］开展了相似的临床试验，纳入了12例患者，采用了不同的光照指数进行治疗，4 例患者因疼痛而退出实验，剩余的8 例患者均取得了较好疗效，中位SEI 指数由7 下降至1.5。但BEATTIE等［13］的研究显示 PDT 疗效欠佳，比较了 ALA-PDT 与窄谱中波紫外线（NB-UVB）的疗效，研究纳入了4例患者，每人选取一处皮损进行PDT 治疗，其余部位进行 NB-UVB 治疗，每周 3 次，12 周后，经 PDT 治疗的皮损，2处SEI指数下降50%，1处下降17%，1处无明显改变，疗效明显不及NB-UVB，且经PDT 治疗的皮损面积增大，推测可能与Kobner 现象有关。早期的临床研究报道了部分银屑病皮损经局部ALAPDT 治疗后完全消退的结果，由此使ALA-PDT 有望成为一种治疗银屑病的新型光疗方法。但早期的研究样本量均较小，且各项研究的疗效也并不一致，故后续研究又继续开展了更多不同类型的随机、盲法研究。

2.1.2 皮损预处理后的局部ALA-PDT 有研究发现，在同一活检标本中，PpIX 在表皮的分布并不均匀，可能与银屑病斑块内角化过度的程度不一有关［11］，因此有研究开始应用角质剥脱预处理的方式来改善皮损的 ALA 吸收。RADAKOVIC-FIJAN 等［14］首次进行随机、盲法试验，评估了ALA-PDT 对29 例慢性斑块型银屑病的疗效，结果63 处皮损中，8 处（13%）完全消退，4 处（6%）有较大改善，21 处（33%）有中等程度的改善，28 处（45%）有轻微改善，2 处（3%）加重。其中20 J/cm2组皮损的平均银屑病严重指数（PSI）下降59%，其整体改善情况优于其他组。SCHLEYER 等［15］进行了一项前瞻性、随机、双盲、Ⅰ/Ⅱ期研究，结果显示，0.1%、1%、5% ALA 治疗组的PSI 改善率分别为37.5%、45.6%、51.2%，提示疗效的剂量依赖性。SMITS 等［16］开展了一项安慰剂对照的随机试验，纳入8 例患者，结果显示与对照组相比，ALA-PDT组的平均皮损严重程度得分明显下降。然而 KLEINPENNING 等［17］研究了角质剥脱预处理对PDT 疗效的影响，结果显示10%水杨酸预处理组的银屑病严重程度得分下降43%，对照组的数据为37%，两组比较差异无统计学意义。随着更多随机、盲法研究的开展，局部ALA-PDT 的疗效并令人满意，且皮损预处理是否可提高ALA-PDT 的疗效仍不能确定，且剧烈疼痛使部分受试者退出研究。因此，局部ALA-PDT在银屑病治疗中的应用仍存在争议。

2.1.3 系统性ALA-PDT 上述大部分研究都提到了局部ALA-PDT 的最常见不良反应，即疼痛，大部分患者描述其为针刺或烧灼感，部分患者出现较严重的不适而退出试验［15］。ROBINSON 等［11］报道不适感的严重程度随光照剂量的增加而增加。但亦有研究显示即使应用低剂量的患者也有因疼痛不适而退出试验［14］。有文献分析认为PDT对局限性银屑病疗效较差［18］，其原因之一可能是光敏剂ALA 主要被皮肤的角质形成细胞所吸收［19］。而另有文献证明，口服ALA 同样可以诱导银屑病患者T 淋巴细胞的凋亡［20］。因此，有学者开始探索系统应用ALA 介导PDT治疗银屑病。

BISSONNETTE 等［20］探究了系统性 ALA-PDT 的临床疗效，将12 例患者分为3 组，分别给予5、10、15 mg/kg的ALA口服，并分别给予不同参数的光照，结果显示5、10 mg/kg组患者的皮损严重程度得分差异无统计学意义，而15 mg/kg组的得分有所改善，其中1 例患者的得分较基线下降了42%。同时，系统性ALA-PDT 的耐受性相对较好，仅有1 例患者出现了轻微烧灼感。

2.2 ALA-PDT 在甲银屑病中的应用 有学者对PDT 在甲银屑病治疗中的应用进行了研究，FERNÁNDEZ-GUARINO 等［21］的研究纳入了 14 例患者，61 处使用了MAL-PDT，以脉冲染料激光（PDL）为光源，60 处病甲作为对照组仅用PDL 治疗，结果显示两组甲银屑病严重指数（NAPSI）均有改善，但两组比较差异无统计学意义。而TEHRANCHIN⁃IA［22］的研究比较了 ALA-PDT 与 0.05% 氯倍他索对于严重甲银屑病的疗效，研究纳入8例患者，69处病甲，35 处采用ALA-PDT，34 处采用0.05%氯倍他索药膏，所有患者随访24周，结果显示PDT组NAPSI明显改善，并在第24周随访时优于氯倍他索组，后者出现了加重或复发，提示ALA-PDT 可能具有预防复发的作用，且在治疗期间无患者出现疼痛或不适感。

2.3 非ALA介导的PDT在银屑病治疗中的应用 除ALA 外，SCHICK 等［23］利用 ALA 和亚甲蓝（MB）作为光敏剂，对3 例患者进行了PDT治疗，在皮损处分别外用10%ALA和10%MB，利用600～700 nm波长的光激发，以70 m/（W·cm2）的功率进行剂量为5 J/cm2的照射，每周2次，取得了良好疗效，5～6 周后所有皮损均消退。随后，MB-PDT 再次被用于银屑病的治疗，SALAH 等［24］采用了 0.1% MB，570 nm 光照，剂量为5 J/cm2，结果显示16 例患者的皮损均完全清 除 。 2011 年 CARRASCOSA 等［25］再 次 验 证 了MB-PDT的疗效。

BOEHNCKE等［26］研究了一种系统性光敏剂维替泊芬，20例慢性斑块型银屑病患者接受了静脉注射的维替泊芬，采用600～700 nm光照，剂量为60 J/cm2，每周 1 次，共 5 周。5 例患者提前终止研究，余下 15 例患者皮损的红斑及隆起均较对照组有较大改善。

ROOK等［27］研究了另一种光敏剂金丝桃素，据报道金丝桃素可诱导T淋巴细胞凋亡，试验选用了0.05%、0.1%、0.25%金丝桃素外用，采用590～650 nm光照，剂量8～20 J/cm2不等。如果皮损有超过50%的改善则认定治疗有效，使用0.1%金丝桃素的皮损有36.4%的有效率，0.25%组有45.4%的有效率，而0.05%组相比安慰剂组差异无统计学意义。同时实验证实液体基质的金丝桃素的疗效优于软膏基质。治疗过程中有部分患者出现轻至中度的烧灼感。

综上所述，早期有关ALA-PDT 治疗银屑病的研究取得了良好效果，但随着更多随机对照试验的开展，ALA-PDT 的疗效显示出不确定性，也尚无药物剂量、光照剂量与临床疗效之间存在明确相关性的结论。一篇系统综述与Meta 分析纳入了3 项ALAPDT 研究，预估的合并疗效为 22%［18］。并且，ALAPDT所带来的疼痛严重限制了其在临床的应用。由此，2019年欧洲皮肤病论坛指南中将ALA-PDT治疗银屑病列作 D 级推荐，Ⅰ级证据［28］；2019 年美国皮肤病学会与国家银屑病基金会联合指南也将局部ALA-PDT 列为 A 级不推荐，Ⅰ～Ⅱ级证据［4］。然而，近年来仍时常有应用ALA-PDT 治疗慢性斑块型银屑病取得较好疗效的个案报道［29］，且并未出现难以耐受的疼痛。这也提示通过改变ALA 的浓度、照射剂量及治疗间隔均可能减少不良反应。此外，既往研究中系统性ALA-PDT 和一些新型光敏剂介导的PDT 在治疗银屑病中取得了较好疗效，且耐受性较好，不良反应少，但缺乏高证据等级的临床研究，因此目前针对已有光敏剂的大规模临床研究及对新型光敏剂的探索仍是具有前景的研究方向。

对于中重度银屑病，目前临床上广泛应用的光疗包括长波紫外线联合补骨脂素及窄谱中波紫外线［4］，虽然其具有良好的临床疗效，但紫外线照射会增加罹患皮肤癌的风险［30］。所以尽管目前PDT 在治疗银屑病上仍存在争议，但PDT 作为一种无创、安全性高的疗法，仍值得对其进行探索。国内目前尚无针对PDT 治疗银屑病的专家共识或指南。经过检索，现有的PDT 的研究大多是小规模、单中心的研究，尚无大规模多中心的RCT 研究，且既往研究中，由于疼痛等不良反应中途退出的病例数过多，一定程度上影响了最终疗效的评估。目前针对PDT相关性疼痛的治疗也有了许多进展［31］，结合一些简单易行的方法如在治疗过程中予以冷风镇痛等，PDT可能会在银屑病的治疗中取得更好疗效。