不同PPI组成的含铋剂四联疗法对治疗Hp阳性消化性溃疡的疗效①

关 旭，田 桦，程 开，迟男男，张雪梅(佳木斯大学附属第一医院,黑龙江 佳木斯 154003)

自幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,Hp)于1982年被发现以来，其与十二指肠溃疡(Duodenal ulcer,DU)的关系逐渐明确，根除Hp可降低十二指肠溃疡发生的风险[1]。质子泵抑制剂(PPI)是治疗DU的主要药物，同时也是根除Hp的主要药物之一，其作用于胃H+/K+-ATP酶，抑制胃酸分泌达到治疗作用[2]。雷贝拉唑作为新一代质子泵抑制剂，具有抑酸作用强、起效快等特点，本试验比较雷贝拉唑与奥美拉唑组成的含铋剂四联方案治疗Hp阳性DU的效果，现报道如下。

1 材料与方法

1.1 研究对象

研究对象为2018-12～2019-12在佳木斯大学附属第一医院门诊就诊的患者80例，随机分为两组，每组40例。入选标准：①胃镜检查参照指南确诊提示十二指肠溃疡活动期(A1、A2期)；②C14呼气试验诊断为Hp感染；③未进行过Hp根除治疗；④年龄18～70岁；⑤有根除治疗愿望，可完成随访;⑥所有对象均了解治疗方案并签下知情同意书。除外标准：①孕妇及哺乳期患者；②有肝、心肺、肾、肿瘤或凝血疾病史患者；③在28d内接受过抗生素及与治疗消化道疾病有关的药物者；④胃镜发生癌变患者；⑤有胃手术史者；⑥对本研究中使用的任何药物过敏的患者；⑦有精神疾病者。退出标准：①无法获得随访；②未按治疗要求服药；③出现其他部位感染，联合使用其他抗生素；④突发重大疾病，需住院治疗。

对照组平均年龄(36.38±8.30)岁，男21例，女19例；观察组平均年龄(37.30±9.55)岁，男18例，女22例，两组患者一般资料各项(P>0.05)，符合同质性，可进行比较。

1.2 方法

各组疗程4周，前2周为根除Hp治疗：对照组：奥美拉唑肠溶片(江苏联环药业股份有限公司，规格：0.02g)：0.02g/次，1次/日，丽珠维三联(枸橼酸铋钾片/替硝唑片/克拉霉素片复合包装)(丽珠丽珠制药厂，规格：0.11g/0.5g/0.25g)：替硝唑片0.5g/次，2次/日，克拉霉素片0.25 g/次，2次/日；观察组：雷贝拉唑肠溶片(江苏豪森药业集团有限公司，规格：0.01g)0.02g/次，1次/日，丽珠维三联(枸橼酸铋钾片/替硝唑片/克拉霉素片复合包装)(丽珠丽珠制药厂，规格：0.11g/0.5g/0.25g)：替硝唑片0.5 g/次，2次/日，克拉霉素片0.25g/次，2次/日；两组分别继续服用2周奥美拉唑、雷贝拉唑。治疗期间忌烟忌酒。

1.3 统计学方法

采用SPSS21.0软件进行分析。采用t检验比较计量资料，χ2检验比较计数资料，P<0.05为差异有统计学意义。

1.4 效果与评价

记录的主要症状有上腹痛、进食后腹胀、反酸烧心、打嗝嗳气、厌食等，根据李斯特评分量表：没有(1分)：自觉并无该症状；很轻(2分)：自觉有该症状，但发生得并不频繁，不严重；中等(3分)：自觉有该项症状，其严重程度为轻到中度，不影响日常生活；偏重(4分)：自觉常有该项症状，其程度为中到严重，对日常生活稍有影响；严重(5分)：自觉该症状的频度和强度都十分严重，严重影响日常生活。

疗程结束4周后复查14C-UBT，检测指标小于99.99dpm/mmolCO2为Hp根除成功，否则为根除失败，Hp 根除率=根治人数/小组总人数×100%。

复查患者胃镜下溃疡愈合情况，痊愈：S1期：溃疡完全愈合，S2期：溃疡愈合，但周围尚有炎性改变；有效：溃疡面积减小>50%；无效：溃疡面积减小<50%；痊愈率=痊愈人数/总人数×100%，总有效率=(痊愈人数+有效人数)×100%

根据随访记录研究对象在治疗过程的各种不良反应，如腹泻、便秘、恶心、呕吐、味觉障碍及其他等；每组各不良反应发生人数占每组人数百分比为各组治疗方案不良反应发生率。

2 结果

2.1 治疗前后症状评分

治疗前后症状评分两组各自比较均有明显改善(P<0.01)；两组治疗后症状评分对照组高于观察组(P<0.01)，差异有统计学意义。见表1。

表1 两组患者症状评分比较分)

2.2 Hp根除率

观察组的Hp根除率高于对照组(P<0.05)，差异有统计学意义。见表2。

表2 两组患者Hp根除率比较[n(%)]

2.3 胃镜下溃疡愈合情况

两组患者胃镜下溃疡均有明显愈合，对照组痊愈率明显低于观察组(P<0.05)，差异有统计学意义。见表3。

表3 两组胃镜下溃疡愈合情况对比[n(%)]

2.4 不良反应发生情况

两组发生的主要不良反应有腹泻、头痛、恶心、大便发黑等(P>0.05)，差异无统计学意义。见表4。

表4 两组不良反应发生情况[n(%)]

3 讨论

胃酸和胃蛋白酶的过度侵袭促进胃酸对肠内壁的破坏，引发十二指肠溃疡，Hp通过分泌尿素酶和细菌毒力因子等物质对消化道黏膜细胞造成损伤并增加十二指肠溃疡患者的胃酸分泌，进一步加重十二指肠溃疡，使其迁延不愈，根除Hp可以有效治愈十二指肠溃疡并防止其复发[3]。我国是Hp感染人数较高的发展中国家，有41.5%～72.3%的感染率[4]。由一种PPI、两组抗生素(阿莫西林/甲硝唑、克拉霉素)组成的标准三联疗法曾作为一线根除Hp方案被广泛用于临床，然而随着Hp根除率越来越低，含铋剂四联疗法已成为新一线治疗方案，可以有效提高Hp根除率。Hp可以通过尿素酶提高定植环境，刺激胃泌素过度分泌胃酸，引发DU；铋剂对胃酸无明显影响，它主要抑制Hp产生的蛋白酶、酯酶、磷脂酶等，刺激黏液蛋白分泌形成黏液屏障保护胃黏膜[5]。PPI在治疗Hp阳性DU过程中，一方面抑制胃酸的对胃黏膜的过度侵袭，另一方面为克拉霉素等抗生素提供适宜的Ph环境，达到最佳杀菌效果。

奥美拉唑是1988年问世的第一代PPI，属于单烷氧基吡啶化合物，与H+/K+-ATP酶有两个结合位点，它的代谢途径主要通过细胞色素P450家族的CYP2C19、CYP3A4[6]；CYP2C19基因型分为强代谢型、杂合子型、弱代谢型[7]，不同基因型对奥美拉唑的敏感性不同，使用同样剂量的奥美拉唑患者，弱代谢基因型的患者抑酸效果最好。雷贝拉唑作为新一代PPI，与奥美拉唑不同的是，其属于部分可逆H+/K+-ATP酶抑制剂，通过多个位点结合，且不通过酶途径代谢，最终成为雷贝拉唑硫醚，因此受CYP2C19基因型差异影响小[8]，并且抑酸作用强，起效快且持久，没有“酸突破”风险。一项metal分析得出结论[9]，亚洲人在使用第一代PPI时受CYP2C19基因型影响较大，个体差异明显。本实验中，虽然两组治疗前后症状评分均有明显改善，且胃镜下溃疡愈合的总有效率均达到100%，但观察组的症状改善情况、Hp根除率、胃镜下溃疡痊愈率明显优于对照组(P<0.05)，说明在治疗Hp阳性DU过程中，由于亚洲人种受CYP2C19基因型影响较大，部分患者在相同剂量下使用奥美拉唑可能达不到最佳疗效，而雷贝拉唑不受以上限制。

本试验体现雷贝拉唑在治疗Hp阳性DU过程中可以充分改善患者临床症状、促进溃疡愈合，并达到理想的Hp根除效果，受个体基因差异影响小，在无CYP2C19基因型检测条件的地区可以优先考虑使用；由于本试验样本量过小，仍需进一步检测相关基因型，明确其与PPI种类的具体关联。