短期胰岛素泵强化治疗对初诊2型糖尿病患者血清IL-22水平的影响

彭湾湾 钟 雯 薛君力 曾姣娥

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)发生的中心环节为胰岛素抵抗与胰岛β细胞分泌受损。胰岛素泵是胰岛素强化降糖治疗的一种重要方法，能有效调节初诊T2DM患者的糖脂代谢，缓解氧化应激反应，减轻胰岛素抵抗，改善胰岛β细胞功能[1,2]。研究发现，白介素-22(interleukin-22，IL-22)可保护胰岛β细胞免受炎症和葡萄糖诱导的毒性不良反应影响，甚至可逆转高血糖对胰岛细胞的损害作用[3]。IL-22的低表达被认为是T2DM发生的危险因素[4]。目前关于初诊T2DM患者血清IL-22水平与胰岛β细胞功能的关系及胰岛素泵治疗对血清IL-22的影响尚未见报道，IL-22在T2DM发生过程中扮演的角色仍未揭开神秘面纱。因此，本研究选择初诊T2DM患者为研究对象，观察短期胰岛素泵强化治疗前后血清IL-22水平变化，并探讨胰岛素泵强化治疗对其影响，旨在为T2DM及其并发症的早期诊治提供帮助。

对象与方法

1.研究对象：选择2018年5月～2019年5月荆州市中心医院内分泌科住院收治的80例初诊T2DM患者，其中男性48例，女性32例。对照组为笔者医院健康管理中心同期健康体检者80例，其中男性44例，女性36例。T2DM诊断符合中国T2DM防治指南(2017年版)诊断标准[5]；年龄30～60岁；未服用口服降糖药、降脂药，且未接受任何胰岛素治疗。排除标准：1型糖尿病、特殊类型糖尿病；胰岛素自身抗体阳性；合并糖尿病急性及慢性并发症；严重的全身系统性疾病、恶性肿瘤；冠心病、高血压病史；肝功能不全、肾功能不全、慢性炎性疾病、血液系统疾病；妊娠期、哺乳期。所有研究对象均签署知情同意书。

2.研究方法：(1)采集两组研究对象的年龄、身高、体重，计算体重指数(body mass index，BMI)=体重(kg)/[身高(m)]2。(2)空腹8～12h，次日清晨空腹抽取肘静脉血，一部分血直接送检测空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)、糖化血红蛋白(glycated hemoglobin，HbA1c)、空腹C肽(fasting C-peptide，FCP)、空腹胰岛素(fasting insulin，FINS)，一部分血放入常规试管1500r/min离心3min后取血清2ml，置于-80℃冰箱保存待查IL-22，采用葡萄糖氧化酶法检测FBG，采用放射免疫分析法检测FCP、FINS，采用高效液相色谱法检测HbA1c，采用双抗体夹心酶联免疫吸附法检测IL-22[科鹿(武汉)生物科技有限公司产品]，严格按照试剂盒说明书进行操作。(3)稳态模型评估法计算胰岛β细胞功能指数(homa islet beta cell function index，HOMA-β)与胰岛素抵抗指数(homa insulin resistance index，HOMA-IR)，HOMA-β=20×FINS/(FBG-3.5)，HOMA-IR=FBG×FINS/22.5。(4)T2DM组患者给予胰岛素泵持续皮下输注胰岛素(门冬胰岛素，商品名：诺和锐，丹麦诺和诺德制药有限公司，规格：300IU/支)治疗，起始总量按0.5IU/(kg·d)计算，50%作为基础量输注，余50%分配于3餐前大剂量泵入。(5)每天采用博士医生血糖仪监测指尖血糖，根据血糖监测值(3餐前、3餐后2h、睡前、凌晨3点)调整胰岛素泵剂量，直至血糖达标(FBG<6.1mmol/L，餐后2h血糖<8.0mmol/L)，达标后维持治疗14天，停胰岛素泵1天，次日清晨空腹复测FBG、FCP、IL-22。(6)研究期间不加用口服降糖药、调脂药等。

结 果

1.一般资料的比较：对照组和T2DM组患者的性别、年龄、BMI比较，差异无统计学意义(P>0.05)。入院时，T2DM组患者FBG、HbA1c、HOMA-IR显著高于对照组，FCP、FINS、HOMA-β显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，详见表1。

表1 两组一般临床资料比较

2.血清IL-22水平的比较：T2DM组患者治疗前IL-22水平为127.56±74.63pg/ml，显著低于对照组353.98±93.94pg/ml，差异有统计学意义(t=-17.239，P<0.05)，接受胰岛素泵强化降糖治疗14天后，IL-22水平升高至171.97±92.68pg/ml，较治疗前显著上升(t=-9.816，P<0.05)，但仍显著低于对照组(t=-12.042，P<0.05)。

3.Pearson相关性分析：对照组中，IL-22与FBG呈负相关(r=-0.703，P<0.05)，与FINS、FCP呈正相关(r=0.761，P<0.05；r=0.946，P<0.05)，而与HbA1c无明显相关性(r=0.046，P>0.05，图1)。T2DM组治疗前，IL-22与FBG、HbA1c呈负相关(r=-0.622，P<0.05；r=-0.520，P<0.05)，与FINS、FCP呈正相关(r=0.618，P<0.05；r=0.832，P<0.05，图2)。T2DM组胰岛素泵强化治疗14天后，IL-22与FBG仍呈负相关(r=-0.387，P<0.05)，与FCP呈正相关(r=0.820，P<0.05，图3)。

图1 对照组患者血清IL-22水平与FBG、HbA1c、FINS、FCP的相关性分析A.FBG;B.HbAlc;C.FINS;D.FCP

图2 T2DM组患者治疗前血清IL-22水平与FBG、HbA1c、FINS、FCP的相关性分析A.FBG;B.HbAlc;C.FINS;D.FCP

图3 T2DM组患者胰岛素泵治疗后血清IL-22水平与FBG、FCP的相关性分析A.FBG;B.FCP

讨 论

炎症学说认为，T2DM是一种细胞因子参与的慢性炎性疾病，而抗炎治疗可改善T2DM患者血糖及胰岛β细胞功能[6]。IL-22是一种新型细胞因子，属于白介素-10家族的成员，胰腺、肝脏、肠道等组织中均有高度表达，具有抗炎特性，通过与IL-22受体结合发挥生物学作用[7]。研究表明，IL-22途径可能是T2DM患者进行治疗干预的新靶标[8]。IL-22治疗能够促进糖尿病伤口的愈合，对治疗糖尿病性溃疡有一定潜力[9]。越来越多的研究表明，IL-22可以改善糖尿病患者的胰岛素敏感度并保护β细胞免受氧化和内质网应激，从而改善血糖控制[11,12]。因此，探讨血清IL-22在T2DM患者中的表达以及与胰岛β细胞功能的关系具有重要意义。

本研究比较了T2DM组和对照组血清IL-22水平，发现T2DM组患者血清IL-22水平显著低于对照组，短期胰岛素泵强化治疗后，T2DM组血糖显著下降，血清IL-22水平显著上升，但仍低于对照组，说明初诊T2DM患者血清中IL-22呈低表达。Asadikaram等[4]分别检测了115例初诊T2DM患者(第1组)、434例病程2年以上T2DM患者(第2组)及104例健康对照组血清IL-22水平，结果证实第1组和第2组血清IL-22水平明显低于健康对照组。Wang等[13]研究发现，血清IL-22水平在糖尿病肾脏病变患者中明显降低，随着病情进展，IL-22水平降低更显著。另外Shen等[14]研究关于IL-22水平与汉族人群糖尿病前期和T2DM的相关性发现，IL-22在糖尿病前期和T2DM患者中呈低表达，IL-22水平与血糖、BMI等糖尿病危险因素呈负相关，这与本研究结果一致。

本研究的相关性分析显示，T2DM组和对照组IL-22均与FBG呈负相关，与FINS、FCP呈正相关，T2DM组经过短期胰岛素泵强化治疗后，即使IL-22较前明显上升，但与FBG仍呈负相关，与FCP仍呈正相关。T2DM组IL-22与HbA1c呈负相关，而对照组中IL-22水平与HbA1c无显著相关性，笔者分析可能是HbA1c在健康体检人群中个体差异性不明显导致。

初诊T2DM患者受“糖毒性”及血糖波动的影响，体内氧化应激与炎性反应加剧，胰岛β细胞功能受损[15]。短期胰岛素强化治疗初诊伴有高血糖的T2DM患者，能快速、安全、有效地解除“糖毒性”对胰岛β细胞的破坏，修复或改善胰岛β细胞功能。IL-22在防止β细胞氧化应激和促进β细胞再生中起关键作用。Hasnain等[12]研究证明，IL-22是胰腺胰岛氧化和内质网应激的强大内源性旁分泌抑制因子，其上调超氧化物歧化酶-2、谷胱甘肽过氧化酶-5等抗氧化基因及下调铁蛋白重链-1、一氧化氮合酶-2等氧化应激诱导基因，抑制胰岛β细胞中亚硝酸盐与活性氧的产生与蓄积，减少炎性因子的产生，从而调节β细胞胰岛素的生物合成和分泌。由于早期胰岛β细胞功能的损伤是可逆的，所以当高血糖状态下β细胞功能受损且被抑制时，IL-22表达下降，胰岛素强化治疗后β细胞功能得以改善，IL-22水平也逐渐上升。因此笔者在T2DM组观察到了IL-22与FBG、HbA1c呈负相关，T2DM组和对照组中IL-22与FINS、FCP均呈正相关。

综上所述，初诊T2DM患者血清IL-22水平明显降低，短期胰岛素泵强化治疗后血清IL-22水平上升，胰岛β细胞功能有所恢复，提示血清IL-22水平与胰岛β细胞功能受损存在相关性，可能对胰岛β细胞功能受损有预测价值。但由于本研究临床干预时间较短，未检测T2DM组胰岛素泵治疗后的HbA1c水平和FINS水平，不能反映较长时间内IL-22与血糖水平及胰岛β细胞功能的关系，这也是本研究的不足之处。今后笔者将延长观察时间并扩大样本量，对IL-22进行深入研究，为今后T2DM及其并发症的防治提供新的临床依据。