急性缺血性脑卒中患者白细胞计数水平与早期神经功能恶化的关系

杨 洁 谢小华 汪云云 肖静怡 潘 璐 邓丽萍 熊小云 马家惠 张培瑶

脑卒中为全球仅次于缺血性心脏病的第二大死亡原因及第一大致残原因，急性缺血性脑卒中是一种以缺血性神经损伤为特征的突发性疾病[1～3]。早期神经功能恶化又称为“进展性脑卒中”，是指急性缺血性脑卒中发生后2～3天内出现的神经功能缺损不断加重，多达1/3的急性缺血性脑卒中患者会出现早期神经功能恶化，炎性反应参与缺血性脑卒中的各个阶段，并且导致神经功能的恶化，炎性反应的激活以白细胞向缺血组织的聚集、浸润为主，因此白细胞可能在早期神经功能恶化中发挥了重要的作用[4～7]。当前已有研究显示白细胞计数是急性缺血性脑卒中患者早期神经功能恶化的独立预测因素[8]。本研究回顾358例急性缺血性脑卒中患者，探索白细胞计数水平与早期神经功能恶化的关系。

对象与方法

1.研究对象：回顾2014年1月～2018年12月经神经内科收治入院的急性缺血性脑卒中患者358例。其中男性235例(65.6%)，女性123例(34.4%)；患者年龄19～92岁，平均年龄64.46±12.84岁。本研究经笔者医院医学伦理学委员会审查批准，患者及家属均签署知情同意书。(1)纳入标准：①年龄>18岁；②符合2018年中华医学会发布的《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》的诊断标准，经头颅CT和(或)MRI检查确诊[9]；③发病后24h内入院。(2)排除标准：①其他能够影响白细胞计数水平的疾病，包括急慢性感染性炎症性疾病、血液系统疾病、免疫性疾病、恶性肿瘤、严重的心脏、肾脏、肝脏、肺损伤等；②大面积脑梗死患者；③脑出血或蛛网膜下腔出血；④接受静脉注射重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)或血管内机械取栓治疗的患者[10]；⑤发病前有明确的精神病史。

2.研究工具：采取文献综述和专家咨询方法，自行设计研究对象调查表，包括：①一般资料：年龄、性别、收缩压、舒张压、入院体温;②既往史：高血压史、糖尿病史、高脂血症史、心房颤动史;③颈部彩超;④影像学结果;⑤实验室指标：甘油三酯、总胆固醇、空腹血糖、糖化血红蛋白、纤维蛋白原、低密度脂蛋白、白细胞计数、血尿酸。

3.研究方法和分组：患者入院后24h内，采用干燥试管在清晨抽取其空腹静脉血，进行白细胞计数及其他血液生化项目检测。根据基线白细胞计数水平对其进行四分位数分组，即Q1(<6.18×109/L)、Q2(6.18×109/L～7.47×109/L)、Q3(7.48×109～9.41×109/L)和Q4(≥9.42×109/L)。

4.神经系统评分：在患者入院后7天内，由主治医师采用美国国立卫生研究院脑卒中量表(national institutes of health stroke scale, NIHSS)对患者进行神经功能评分。将急性缺血性脑卒中患者发病后7天内NIHSS总分增加≥2分定义为早期神经功能恶化[11]。

结 果

1.AIS患者基线资料比较：最终纳入358例AIS患者，其中非END组294例，END组64例。一般临床资料的比较，非END组的入院体温低于END组(P=0.001)；合并有心房颤动史和患有颈动脉中重度狭窄的非END组患者病例数高于END组(P<0.05)。实验室检查结果比较，非END组的空腹血糖、白细胞计数水平均显著低于END组(P<0.01)，血尿酸值高于END组(P<0.05)，差异有统计学意义，详见表1、表2。

表1 AIS患者一般临床资料比较

表2 AIS患者实验室检查结果比较

2.AIS患者发生END的单因素非条件Logistic回归分析：入院体温、心房颤动史、颈动脉中重度狭窄、白细胞计数水平、血尿酸是AIS患者发生END的主要影响因素,详见表3。

3.白细胞计数与发生END的多因素非条件Logistic回归分析：依据基线白细胞计数水平将其分为4组，在调整了入院体温、心房颤动史、颈动脉中重度狭窄、血尿酸等混杂因素后，多因素非条件Logistic回归分析显示，Q3、Q4组急性缺血性脑卒中患者发生END的风险分别是Q1组的5.226倍(OR=5.226,95% CI:1.782～15.325,P=0.003)和5.489倍(OR=5.489,95% CI:1.918～15.709,P=0.002)，详见表4。

表3 AIS患者发生END的单因素非条件Logistic回归分析

表4 白细胞计数与发生END的多因素非条件Logistic回归分析

讨 论

目前，在众多致死性疾病中，心血管疾病为首位因素，急性缺血性脑卒中是常见的心血管内科急危重症[11]。从全球来看，缺血性脑卒中占所有脑卒中类型的87%[12]。我国调查数据显示，缺血性脑卒中为我国所有心血管疾病中患病人数最多的病种，约有2409.8万例[13]。急性缺血性脑卒中发生后，由于急性应激损伤刺激和机体复杂的双向网络机制，使得中枢神经系统和免疫系统相互作用、功能关联[14]。免疫系统启动最初的神经炎性反应，在局部产生大量炎性因子和趋化因子，造成炎性损伤，并且以白细胞为主的炎性因子大量聚集、黏附与浸润，导致继发性神经炎，进一步加重缺血后脑组织的损伤以及缺血再灌注损伤，此外，白细胞会释放多种炎性物质使得血管收缩与通透性增加，多种机制交互损伤神经细胞，最终导致早期神经功能发生恶化[15,16]。

目前关于早期神经功能恶化的预防策略尚未完全清楚，探讨白细胞和早期神经功能的关系可以为急性缺血性脑卒中的临床防治和护理干预提供重要的参考依据。最近的几项大型前瞻性多中心研究显示,白细胞计数与急性缺血性脑卒中的功能结局和不良临床预后亦密切相关[17,18]。既往研究大多描述白细胞计数水平与急性缺血性脑卒中早期神经功能改善或是功能结局、临床预后的关系，且探究白细胞计数与急性缺血性脑卒中早期神经功能改善的关系时，未将白细胞计数水平细分。本研究使用四分位数法将白细胞计数分为4组，探索白细胞计数水平与急性缺血性脑卒中早期神经功能恶化的关系，为急性缺血性脑卒中患者的临床防治进一步提供借鉴。

既往研究显示，白细胞计数与急性缺血性脑卒中患者的早期神经功能改变显著相关[19,20]。Tian等[19]对240例患者进行回顾性队列分析发现，溶栓前白细胞计数越低，急性缺血性脑卒中患者早期神经功能改善越显著，白细胞计数水平与早期神经功能改善独立相关[调整后的优势比(ORadj=0.894),P=0.025,95% CI:0.810～0.986]。Kim等[20]纳入了779例发病后72h内入院的急性缺血性脑卒中患者对其进行研究发现，入院时白细胞计数水平越高，1周后神经功能改善情况越差(P<0.05)。本研究结果显示，无早期神经功能恶化组和早期神经功能恶化组急性缺血性脑卒中患者的白细胞计数水平分别为7.27(5.96, 9.03)×109/L和8.87(7.39,11.79)×109/L，两组患者白细胞计数水平比较，差异有统计学意义(z=-4.727,P=0.000)，与报道结果一致。多因素非条件Logistic回归分析显示，白细胞计数为7.48×109/L～9.41×109/L和≥9.42×109/L急性缺血性脑卒中患者发生早期神经功能恶化的风险分别是白细胞计数<6.18×109/L患者的5.226倍(OR=5.226,95% CI:1.782～15.325,P=0.003)和5.489倍(OR=5.489,95% CI:1.918～15.709,P=0.002)，提示白细胞计数是急性缺血性脑卒中患者早期神经功能恶化的独立危险因素，且发生早期神经功能恶化的风险随着白细胞计数水平的增加而增加。

在一般临床资料比较中，非早期神经功能恶化组,无论有无心房颤动史以及无论是否合并颈动脉中重度狭窄，其病例数均高于早期神经功能恶化组(P<0.05)，其结果可能与两组分配不均有关。在实验室检查结果比较中，非早期神经功能恶化组的血尿酸值高于早期神经功能恶化组(P<0.05)，其原因可能是血尿酸作为抗氧化剂，在缺血性脑卒中急性期具有抗氧化保护神经的作用，以及通过稳定神经元细胞、减少细胞外超氧化物的降解等途径降低氧化应激水平[21,22]。既往有研究将基线血尿酸水平进行三分位数分组，研究结果显示，相比低分位数组，血尿酸高分位数组患者发生早期神经功能恶化的风险下降60%(OR=0.40,95% CI:0.16～0.97,P=0.042)[23]。

综上所述，白细胞计数水平较高会增加早期神经功能恶化的发生风险，加强白细胞计数的监测对临床医生治疗及早期干预有重要的指导作用。本研究属于样本量较小的回顾性单中心研究，其研究结果需要开展大样本量的前瞻性、多中心研究予以进一步验证。