影像学检查技术在前列腺癌骨转移诊断中的应用进展

李利，谢莎，敬宗林，夏林

川北医学院附属医院放射科，四川 南充 637000

前列腺癌（PCa）是全世界范围内男性除肺癌之外第二大常见的癌症，也是2020年男性癌症死亡的第五大原因。世界上超过一半的国家的男性最常被诊断的癌症是PCa［1］。据估计，2021年美国新发PCa将高达248 530例，同比2019年预估数据增加约30%，占美国男性新发癌症的26%［2］。PCa中晚期易发生骨骼转移，有研究［3］发现在我国初诊PCa的患者骨转移的发生率远高于西方发达国家。骨转移患者可出现一系列骨性相关事件，会严重影响患者的生活质量及生存时间，同时也会降低患者的远期预后。早期发现患者是否骨转移对于PCa患者治疗方案的选择、预后的判断及并发症的预防意义重大。骨活检是骨转移病灶确诊的金标准，但因其有创性，可能出现病理性骨折以及转移的风险，患者可能产生一定的抵触。影像学检查因其无创性及其他各种明显的优势成为临床上诊断评估PCa骨转移发生的主要手段，包括超声、X线、CT、磁共振成像以及核素显像等，现对前述各种检查方法在PCa骨转移的应用进展综述如下。

1 超声检查在前列腺癌骨转移诊断中的应用

超声检查一般常用于PCa原发灶的筛查，评估前列腺良恶性病变，且临床上常通过经直肠超声引导下前列腺穿刺获取病理结果，从而确诊PCa。近年有学者将彩色多普勒超声检查及超声造影检查应用于评估及预测PCa骨转移的发生，其理论基础是前列腺肿瘤在出现组织结构的异常之前，其血流动力学已经发生改变，肿瘤新生血管的形成是PCa形成、发展、向邻近器官侵袭及远处转移的基础，是肿瘤生存的首要前提。这些新生微血管结构及走行紊乱，缺乏平滑肌纤维及血管内皮细胞，血流速度较低，甚至存在动静脉分流，PCa组织内新生肿瘤血管的密度及数量明显高于周围正常的前列腺组织［4-5］。由此可以看出前列腺肿瘤新生血管的形成以及血流灌注情况的改变可以从一定程度上反应PCa骨转移的侵袭能力。

1.1 彩色多普勒超声检查 刘倩等［6］研究表明，前列腺外周带彩色多普勒相关参数PSV、RI、PI及S/D与PCa骨转移的发生具有相关性，骨转移患者前述四个参数均高于非骨转移患者，评估的准确率为83%～86%，具有较高的临床参考价值。所以，当参数PSV、RI、PI、S/D值高于预测临界值时，应更加注意警惕PCa骨转移的发生。另有文献［7-8］显示，PCa灶内血流信号强度越强，相应的Gleason评分越高，而Gleason评分与肿瘤分化程度呈负相关，即若PCa Gleason评分越高，肿瘤细胞分化程度越低，组织恶性程度越高。彩色多普勒超声显示的PCa患者血流信号等级越高，提示癌组织血供越丰富，提示肿瘤侵袭性越强，骨转移发生的可能性越大。综前所述，彩色多普勒血流相关参数与癌灶的恶性程度具有相关性，可对患者发生骨转移的风险进行评估及预测。

1.2 超声造影技术 超声造影（CEUS）技术可以客观反应肿瘤微血管的形成及其血流灌注情况，可用于显示PCa灶内超出彩色多普勒超声检测能力的超微新生血管，超声造影可以通过绘制灌注时间—强度曲线（TIC）对PCa灶内的血流灌注情况进行定量分析。王雅丽等［8］发现，PCaBM组的造影参数PI及AUC高于NBM组，PI即造影剂微泡到达峰值的强度，表示微泡进入前列腺肿瘤血管床的数量，AUC即造影剂的灌注量及排空量，表示一定时间内该区域的造影剂灌注量，PCa灶内新生微血管大量生成，PI及AUC与新生血管数量呈正比。肿瘤恶性程度越高，越需要的更多的新生血管来进行大量的营养物质的交换来支持其增殖及扩散，骨转移患者癌灶恶性程度更高，形成的新生微血管数量必然更多。由此可提示我们在临床工作中，应用超声造影技术引导穿刺活检，可获得更高级别的PCa组织病理标本，为PCa的诊断及发现骨转移提供更具价值的信息。

2 X线、CT检查在前列腺癌骨转移诊断中的应用

PCa的骨转移多为成骨性转移。肿瘤细胞随血行转移至骨髓腔内，通过影响骨髓微环境中的细胞成分、骨基质及生长因子的动态平衡，导致恶性循环，成骨细胞活性大于破骨细胞活性，最终形成反应性成骨。X线及CT检查都可显示骨转移病灶的形态、骨质破坏的程度、骨膜反应的范围以及周围软组织的受累程度。CT检查较X线平片空间分辨力高、软组织对比度强，更能反应软组织形态学的改变，也可清晰显示骨骼及其周围软组织受侵犯情况。但骨转移患者骨质破坏需达到一定程度在X线和CT检查上才会显示出异常，故其对骨转移早期病灶的检出意义不大。当患者伴有骨质疏松或退行性骨关节病，甚至合并其他骨相关疾病时，两种检查方法诊断将会更加艰难［9-10］。近年来，CT检查在肿瘤骨转移的诊断主要应用于PET/CT检查，将PET的功能代谢图像与CT检查所得的解剖图像相融合，由PET提供病灶功能与生物代谢等分子信息，CT检查提供病灶精准的解剖定位，两者互补明显提高了诊断的准确性及全面性。但X线平片及传统的CT检查因较其余检查更加方便、扫描时间短且价格低廉，目前在临床上作为诊断骨转移瘤的补充手段依旧较为常用。

3 MRI检查在前列腺癌骨转移诊断中的应用

PCa发生骨转移时肿瘤细胞浸润骨微环境致其内脂肪成分和水分子含量发生变化，MRI对其十分敏感，在变化早期就可表现出信号的异常。多项研究［11-13］已经认识到MRI在检测骨转移病灶方面较CT检查甚至比骨扫描更加敏感。目前常规的盆腔MRI仅能观察到扫描范围内骨盆组成骨的转移灶，偶有患者未发生骨盆转移而直接发生骨盆外转移，病灶则无法探及，导致漏诊。

近年来多种磁共振功能成像广泛应用于PCa原发灶及转移的诊断。磁共振扩散加权成像（DWI）利用水分子的扩散运动成像反应活体组织微观结构和细胞密度，骨转移病灶的细胞密度增高，水分子扩散受限，在DWI图像上呈明显高信号。WB DWI由WB MRI发展而来，并在骨转移病灶的检出上展现出了明显的优势。TAKAHARA等［14］在2004年提出背景抑制全身扩散加权成像技术（DWIBS），其原理是在扩散加权成像基础上结合STIR和EPI等技术，患者在自由呼吸状态下就可进行一次全身大范围的、无辐射且扫描时间短的检查，获得的图像信噪比良好、空间分辨率高，成像效果与PET类似，临床上称之为“类PET”。DWIBS有着良好的背景抑制能力，抑制了肌肉、脂肪、血管以及大部分实质脏器等正常组织背景信号，突出病变区域的对比度，使病灶最终在图像上呈现为明显的高信号，大大的提高了PCa肿瘤及转移灶的检出率。SUN等［15］研究比较了DWIBS与PET/CT在检测骨转移病灶方面的诊断性能，发现两种检查方法具有相近的灵敏度、准确性，但DWIBS诊断特异度较低，分析造成假阳性的结果可能是因为一些病理改变如骨髓水肿等原因。孙梦恬等［16］发现，无论是按病例数或者按病灶数计算DWIBS诊断骨转移瘤的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值及正确指数均高于SPECT检查，说明DWIBS诊断效能较SPECT检查更佳。DWIBS凭借其成本较低、检查方便，不需要对比剂、有着较好的临床可行性和可重复性，以及不含电离辐射等优点，在临床上应用方面将具有广阔的前景。DWIBS也有其一定的局限性，患者大腿中部的远端骨、上肢骨以及颅骨病灶显示欠佳，还需要对技术进行不断的完善以及结合其他检查补充诊断。

4 SPECT/CT检查在前列腺癌骨转移诊断中的应用

骨扫描目前依旧是临床上评估PCa骨转移筛查的首选方法，可呈现全身骨骼图像，反映骨血供以及骨盐代谢的信息。骨扫描检查灵敏度高但特异度低，很容易受到良性骨病变的影响，如感染性病变、骨折和骨退行性变均会导致假阳性率高于预期。目前常用的显像剂是99mTc-MDP，基本显像原理是放射性核素标记的膦酸盐化合物通过化学吸附或离子交换作用而沉积在血流量增多及骨盐代谢旺盛的骨转移病灶内，使显像剂浓聚显影。骨扫描所得图像是二维图像，病灶空间分辨率低，影像重叠难以对病灶进行精准定位。SPECT/CT断层显像可获得三维的融合图像，可以获得详细的骨骼代谢功能情况及解剖结构信息，有助于弥补骨扫描的不足，提高肿瘤骨转移的诊断准确率。有研究［17-18］对比了SPECT/CT与全身骨显像对骨转移病灶的诊断效能，结果显示，SPECT/CT对骨转移病灶的灵敏度、特异度、正确指数、阳性预测值、阴性预测值均高于全身骨显像，这说明SPECT/CT融合显像在诊断转移性骨肿瘤时较骨扫描有着更高的临床价值，可提高诊断的准确性。

定量技术多应用于PET，但随着SPECT/CT技术、图像重建算法以及光子补偿技术的不断完善和进步，定量分析技术在SPECT检查方面也有了一定的发展，但尚未在临床实践中广泛应用［19］。目前定量SPECT应用于PCa骨转移病灶中的报道较少，定量的参数多使用标准化摄取值（SUV）。有学者［20］对比研究发现PCa脊柱或骨盆转移与相对应部位的骨关节炎之间骨SPECT/CT的定量99mTc-DPD摄取之间存在显著差异，转移灶中的SUV max和SUV mean更高，使用SUV max为19.5 g/mL具有非常高的灵敏度和阳性预测值，即若患者病灶显像剂摄取超过这一临界值时最有可能发生骨转移。另有研究认为SUV max≥20可用于区分骨转移病灶及退行性骨关节病［21］。一项一致性研究［22］显示，同一观察者或不同观察者在采用SPECT/CT定量分析技术评价PCa骨转移瘤99mTc-MDP摄取水平时，参数SUV max比SUV mean更好。

随着前列腺膜特异抗原显像剂（PSMA）的发展，PSMA也在SPECT/CT技术中得以应用与发展。虽然99mTc-PSMA检测PCa骨转移的能力与99mTc-MDP相当，但99mTc-PSMA还具有提供早期和晚期疾病软组织疾病信息如淋巴结软组织转移等优势［23］。此外，与99mTc-PSMA SPECT/CT比较，尽管68Ga-PS‐MA PET/CT检测到的前列腺本身的病灶数量更多，但在检测骨及淋巴结转移方面差异并不明显，且其成本是99mTc-PSMA SPECT/CT的2.4～7.7倍，由此推测99mTc-PSMA SPECT/CT可能成为68Ga-PSMA PET/CT更具有成本效益的潜在替代方案［24-25］。

5 PET/CT检查在前列腺癌骨转移诊断中的应用

PET是目前最先进的分子影像检查，它使用正电子核素作为示踪剂标记一些生理需要的化合物或代谢底物如葡萄糖、脂肪酸、氨基酸、受体的配体及水等，引入体内后，因全身各组织、器官以及病灶代谢状态不同，示踪剂浓聚程度有差异，可显示相应部位的代谢活性及受体的功能与分布等，也称之为“活体生化显像”。18F-FDG是目前临床应用最广泛的PET示踪剂，但其在PCa的诊断和分期中作用不大，只有在已知或怀疑具有高Gleason评分的前列腺肿瘤的诊断和分期中较有意义［26］。

5.118F-NaF PET/CT 随着PET/CT融合显像的飞速发展，本受到限制的显像剂18F-NaF重新进入了人们的视野。18F-NaF是一种骨特异度示踪剂，通过化学吸附至骨基质，摄取量与局部血流量、骨重塑以及成骨反应呈正相关。一项荟萃分析显示，18F-NaF PET/CT在骨转移高危患者的分期及再分期上优势明显，其灵敏度、特异度和AUC值分别为0.98、0.90和0.97，对骨转移诊断性能优于骨扫描和SPECT，与DWI-MRI相当［27］。

5.2 胆碱PET/CT 胆碱经代谢生成磷脂酰胆碱，后者是细胞膜形成的重要组成成分，癌灶本身及其转移病灶代谢及生物合成旺盛，胆碱摄取增加，显像剂浓聚，可以此与退行性骨关节病所区分。目前临床上常用的胆碱示踪剂为11C-胆碱及18F-胆碱，总体诊断效能相仿。GUO等综合14项研究分析比较显示，胆碱PET/CT对检测PCa骨转移具有极好的灵敏度和特异度［28］。LANGSTEGER等［29］的一项前瞻性实验结果表明18F-NaF及18F-胆碱在前列腺骨转移病灶的检出中均具有良好的诊断效能，在灵敏度上无统计学差异，但18F-胆碱PET/CT具有更高的的特异度。另外有研究发现，18F-NaF PET/CT和18F-胆碱PET/CT在检测骨转移病灶上准确性几乎相同（85%比86%），但18F-胆碱PET/CT可以更早的定位骨髓中的转移灶［30］。

5.3 PSMA PET/CT 近年来，以前列腺膜特异度抗原（PSMA）为靶点的正电子发射型放射性药物成功地被引入临床实践及科研，BANERJEE等［31］于2010年首次报道了68Ga-PSMA PET/CT在PCa中的应用。前列腺特异度抗原是前列腺上皮细胞表达的Ⅱ型跨膜蛋白，在PCa细胞中的表达是正常细胞的100～1 000倍，成为PCa特异度成像的潜在靶点。目前，临床上的常用的PMSA药物主要由正电子核素68Ca以及18F标记，其中68Ca因其每天淋洗剂量有限，半衰期较短，很难集中合成及配送，且因具有较高的正电子能量也导致其空间分辨率有所下降［32-33］，但68Ca-PSMA-11仍是目前应用最广泛、研究最多的PSMA配体。2019年一项META分析［34］比较了PSMA PET/CT、18F-NaF PET/CT、胆碱PET/CT、MRI和骨扫描对PCa骨转移病灶检出的灵敏度和特异度，研究结果表明基于患者的检出，PSMA PET/CT具有最高的灵敏度和特异度，而18F-NaF PET/CT也具有良好的灵敏度和特异度，其余三者次之；基于病灶数量的检出，18F-NaF PET/CT的特异度优于PS‐MA PET/CT，两者的灵敏度及特异度均高于其他三者且具有统计学意义。另外有研究［35］表明，与18FNaF PET/CT相比，PSMA PET/CT优势明显，其不仅对骨转移敏感，也可识别内脏及淋巴结的转移，在指导PSMA靶向放射性核素治疗方面也具有良好的临床应用价值。PET/MRI是一种新型成像方式，它将MRI的形态功能信息与PET的分子影像特征相结合，更高的软组织对比度和电离辐射的减少是其主要的优势，目前其用于评估PCa骨转移的相关研究较少，但其应用前景不容小觑。

综上所述，超声检查对PCa骨转移的评估及预测也具有一定的临床价值，可为疾病的早期发现和处理提供更多有效的信息，不再仅仅局限于提高前列腺穿刺活检的阳性率以及疗效评估。骨转移病灶骨质破坏需要达到一定程度才能在X线平片及CT上才会显示出异常，对于早期的微浸润病灶、软组织和脊髓受累情况无法检测。MRI检查可在骨转移病灶变化早期表现出信号异常，其灵敏度及特异度均高于CT及骨扫描。DWIBS具有多项优点使其在临床应用方面具有广阔前景。骨扫描依旧是目前临床上最常用的显像方法，且SPECT/CT可弥补骨扫描的不足，提高肿瘤骨转移的诊断准确率。定量技术也随着SPECT/CT技术的发展应用于PCa骨转移病灶的检测，在一定的临界值可用于区分骨转移以及退行性骨关节病。PET/CT以及PET/MR是目前最先进的检查，在PCa骨转移病灶的检出具有最高的灵敏度及特异度，虽然目前由于其高昂的成本限制了其在临床的广泛使用，但其应用潜力依旧是可期的。影像学检查在骨转移病灶的检出中各有其优缺点，但总的来说，磁共振扩散加权技术、SPECT/CT定量技术以及PET相关检查如PET/MRI将是未来研究的主要方向和热点，具有极大的发展空间和良好的发展前景。