CKD患者血镁与骨矿物质代谢、血管钙化研究进展

陈如娟，曹延萍

(河北工程大学，河北省邯郸市第一医院肾内二科，河北 邯郸 056000)

1 慢性肾脏病(CKD)血镁状况

慢性肾脏病(CKD)已成为全球性的公共卫生问题，并且近年来逐年增加，特别是在中国。据估计，约有1.2亿中国人(10.8%)[1]患有CKD。随着疾病的进展，可能会出现肾功能异常甚至衰竭，但是很少有具体有效的策略来延迟CKD的进展并预防或改善肾外并发症。患有慢性肾脏疾病的患者极易引起内部环境的紊乱并导致各种并发症。其中，钾，钠，钙，磷和其他电解质代谢紊乱可能是慢性肾脏病患者死亡的原因之一。镁是人体必需的离子，是细胞中最丰富的二价阳离子。它在维持细胞的正常生理和新陈代谢，支持和维持健康与生活中发挥着重要作用。关于CKD患者血镁水平的报道很少，因此镁紊乱的临床影响可能被大大低估了。肾脏是排泄镁离子的主要器官。随着CKD的进展，肾小球滤过率将逐渐降低，镁的清除率降低，血中镁含量升高，随后发生一系列机体病理生理反应以应对由高镁带来的变化。因此，应高度重视将镁离子控制在合理范围内，以减少相关并发症的发生。

2 CKD患者体内镁离子的代谢和功能

镁是人体新陈代谢和全身功能的重要元素。它参与约600种酶反应，包括能量代谢和蛋白质合成[2]。镁的来源主要有饮食摄入、含镁的磷结合剂和含镁的透析液。正常血浆(或血清)总镁浓度为0.7mmol/L至1.0mmol/L。低镁血症是指血镁含量低于0.7mmol/L，高镁血症是指血液中镁含量高于1.0mmol/L。正常血浆总镁浓度在很小的范围内变化，约60%的游离镁离子以生物活性形式存在。即使血镁在正常范围内，身体也可能处于严重的镁缺乏状态。由于人体大部分镁储存在骨骼，肌肉和软组织中，因此血镁值仅反映人体镁含量的1%[3]。镁参与细胞中的大多数生理活动，例如DNA和蛋白质的合成与代谢。调节线粒体功能，参与炎症和免疫防御过程，对于神经传导，肌肉收缩，钾和钙的运输等具有重要意义，还可以减少血小板血栓的发生。随着肾小球滤过率的降低，在CKD1-3期时，镁排泄分数的增加可以补偿肾功能的丧失，从而将镁水平维持在正常范围内。然而在CKD4-5期，肾脏的补偿机制变得不充分，此时会发生镁滞留，导致高镁血症[4]。肾脏是调节人体镁平衡的重要器官，并且具有调节镁稳态的强大能力。对于慢性肾脏疾病的患者，由于肾功能下降，血镁水平主要取决于饮食摄入量和透析液镁浓度。镁缺乏的主要原因有镁摄入量低、胃肠道吸收障碍和尿排泄增加等[5]。由于患者摄入减少或肠道吸收失调，患者也可能发展为低镁血症。由于镁离子具有广泛的生理功能，实验表明，镁离子的缺乏与各种病理状况有关，例如动脉粥样硬化，高血压，心力衰竭等。另外，许多研究表明血清镁水平与不同的炎症疾病密切相关，但具体机制尚不清楚，需要进一步的实验研究[6]。

3 镁和矿物质骨代谢异常

慢性肾功能不全的患者，通常会伴有骨矿物质代谢紊乱，包括钙磷、甲状旁腺激素或维生素D紊乱等，可能对身体多个系统造成损害。越来越多的研究表明，矿物质疾病，包括异常的血浆钙，磷代谢和甲状旁腺功能亢进，可导致血管钙化的发生和心血管事件的增加，并且与透析患者的患病率和死亡率有关[7,8]。郑海燕等[9]实验分析发现，随着CKD分期的进展，血镁水平呈明显的上升趋势。因此，对CKD4～5期患者，更应注意临床监测血镁情况。同时还发现，血镁水平也对血脂代谢也有一定影响。此外，研究表明，低和中镁组的血清磷水平升高也相对增加了心血管死亡的风险，而高镁对心血管死亡风险并未显著增加[10]。

4 CKD患者的骨矿物质代谢和血管钙化

血管钙化在慢性肾脏疾病患者中很常见。血管钙化的发生与多种临床因素，如甲状旁腺激素、成纤维细胞生长因子23(FGF-23)等有关。高磷酸盐血症，高钙血症，氧化应激和FGF23是促进血管钙化发生和发展的重要因素[11]。血管钙化和心脏瓣膜钙化是慢性肾脏疾病，尤其是终末期肾脏疾病中心血管疾病的主要原因。血管钙化的病理过程是钙磷代谢紊乱的结果。研究表明，CKD患者的FGF23水平升高，与肾功能异常，慢性肾脏疾病-矿物质和骨骼异常密切相关[12]，而血清FGF23和PTH水平升高也促进钙化。在CKD的早期阶段，由于肾功能不全会引起磷排泄障碍，Klotho水平降低，通过上调FGF-23和PTH可以将血磷水平维持在正常范围内[13-15]。但是，随着肾功能的持续下降，这种调节机制将会失衡。可导致高磷血症。在高磷条件下培养血管平滑肌细胞会引起基质钙化。但也有证据表明，血清钙和钙磷产物的增加在血管钙化中也起着关键作用[15,16]。高磷血症和低钙血症可能会增加血清甲状旁腺激素水平，从而刺激炎性标志物，如白细胞介素6，在血管钙化的诱导中发挥作用[17,18]。研究发现，柠檬酸铁通过作用于影响基质性质的不同因素来预防和调节高磷酸盐诱导的骨软骨转化[19]。研究已经证实，CKD患者的高磷酸盐血症会导致抑制性钙化因子(MGP)的下调，可以通过补充镁来纠正。保持钙和磷水平在正常范围内是减少矿物代谢紊乱引起的血管损害的最重要目标[20]。PTH是参与调节骨矿物质代谢的重要激素，它对心血管系统有多种作用，可导致血管钙化。具有发生明显并发症的高风险，特别是在长期透析的患者中[21]。在晚期CKD患者中，由于血管内动脉粥样硬化斑块的形成和血管钙化的发生，频繁发生的心血管事件已成为死亡的主要原因。因此，评估其是否有血管钙化及其严重程度对临床患者的治疗具有重要意义。

5 CKD患者的血清镁水平和血管钙化

镁代谢紊乱在患有慢性肾脏疾病，尤其是终末期肾脏疾病的患者中极为常见。众所周知，在体外，镁会破坏羟基磷灰石晶体的生长。国外研究发现，高镁血症在血液透析患者和腹膜透析患者中更为常见。高镁血症的严重程度各不相同。在轻度升高时并无明显症状。当血液中的镁浓度过高时，患者骨骼中的镁含量也会相应增加，这可能导致骨骼功能不全，无动力性骨病，进而导致骨痛，骨质疏松等[22]。通过减少患者饮食中的镁摄入量，可以改善相关的临床症状。有实验发现，补充镁可以延缓羟磷灰石的形成，从而减少血管钙化的发生[23]。镁浓度的轻度增加可以在体外阻止甚至逆转血管平滑肌细胞(VSMC)钙化。镁对VSMC钙化的影响可能与Wnt/b-catenin信号通路的抑制有关[24]。血液透析患者的血镁水平越高，死亡风险越低[25]。此外，含镁磷酸盐粘合剂治疗可以减少血管钙化[26]。镁是钙的天然拮抗剂，对血管钙化的发生和发展具有一定的调节作用[27]。大量实验研究表明，镁对血管钙化有抑制作用[28-34]。在一项针对日本血液透析患者的研究中发现，低镁血症与死亡风险显著相关[35]。观察性研究表明，低血清镁水平可以预测CKD的发生和发展[36-38]。在CKD早期阶段补充镁可能有助于心血管疾病的二级预防[39]。体外实验，动物模型和临床研究的证据表明，低镁水平与血管钙化密切相关[40]。终末期肾脏病患者的心血管疾病(CVD)发生率高于普通人群[41]。血管钙化是一个复杂的生物过程，受多种因素调节。CVD仍然是CKD患者的主要死亡原因，其在死亡人群中的比例可高达50%[42,43]。除了及早发现和及时进行风险评估外，寻找新的治疗方案来保护CKD患者的肾功能也非常迫切。在CKD人群中，诸如高血压，糖尿病，血脂异常，吸烟，贫血，骨矿物质代谢紊乱和高龄等危险因素可能导致心血管事件(CV)[44,45]。低镁血症是心血管事件和死亡率的公认危险因素[46-50]。血镁水平与VC或动脉粥样硬化的存在呈负相关[51]。镁可能具有心脏保护作用。除了临床上注意钙和磷代谢紊乱外，还应高度重视镁离子平衡的干预措施，以减少不良预后的发生。

6 总结

综上所述，近年来，慢性肾脏病(CKD)的发病率逐年增加，已成为我国乃至世界的常见临床疾病，反复发作给个体和社会带来了沉重的经济负担。目前，血镁水平对CKD的影响仍在进一步研究中。到目前为止，慢性肾病中导致血管钙化的复杂过程仍未完全了解[52]。尽管出现了诸如西那卡塞和无钙磷酸盐之类的磷酸盐粘合剂，但控制血管钙化(VC)仍然非常困难[53]。关于镁平衡及其在慢性肾脏疾病和透析患者中的影响以及动脉粥样硬化的发生和发展，仍然存在许多悬而未决的问题。镁离子与血管钙化之间的关系也尚不完全清楚。这些问题尚需进一步的相关研究，并最终改善患者的生活质量和生存率。