探讨微生物-肠-脑轴与血管性痴呆的研究进展

关富仁，刘静，卢昌均

(1.广西中医药大学，广西 南宁 530001；2.柳州市中医医院神经内科，广西 柳州 545000)

0 引言

血管性痴呆(Vascular Dementia，VaD)是一种进行性神经认知临床综合征，由脑血流量减少和神经血管单位损伤引起[1]。VaD是一种复杂的疾病，由进入大脑的血流受损导致的脑损伤所致，影响认知功能[2]，其作为继阿尔茨海默氏病之后的第二大常见痴呆类型，已引起越来越多的关注，并且至少占所有痴呆病例的20-25%。在65岁以后，其患病率每5-10年之间将上升[3,4]。流行病学数据显示，衰老是VaD的主要危险因素，其次是常见的血管危险因素，例如高血压、糖尿病、吸烟和中风病史等[5]这些危险因素，导致动脉进行性脑血管损伤，从而导致神经变性和神经认知功能下降[6]。由于预期寿命增加和出生率下降等因素，老龄化率上升，痴呆症患者数量的增长体现了本世纪对健康和社会护理的最重大挑战。最近研究发现，VaD是目前唯一可防治的痴呆类型，如早期干预治疗则具有可逆性[7]。研究证实，信号传递可从肠道微生物区到大脑的信号传递，而大脑反过来可以通过自主神经系统改变微生物的组成和行为[8]，并提出微生物-肠-脑轴学说。微生物-肠-脑轴可能通过肠道微生物间接影响认知功能的调节过程[9]。本文探讨肠道微生物-肠-脑轴在血管性痴呆疾病中的潜在作用和机制，为血管性痴呆的预防、早期干预及治疗提供新的途径和思路。

1 微生物-肠-脑轴

肠道微生物是胃肠道的微生物生态系统，其在免疫系统的发育和动态平衡中起着至关重要的作用[10]，其调节肠道和肠外的动态平衡，肠道菌群的主要功能包括代谢活动转化为能量和养分的吸收及保护宿主免受外来微生物入侵。肠道菌群处于健康的平衡状态中，致病菌或者条件致病菌以很少的数目存在，当肠道菌群内平衡的紊乱将导致健康的受损。动物研究显示[11]，使用益生菌调节大鼠肠道菌群后可有效引起的大鼠肠道菌群变化，进而改善大鼠记忆受损能力。此外，肠道菌群组成和功能紊乱与神经生理疾病有关，如信号传递、突触可塑性等[12]。大量研究已经表明，肠与脑之间的信号输送是相互反馈的。一方面，肠道微生物菌群平衡的变化改变宿主的行为[13]，另一方面，宿主行为上的变化能够改变肠道菌群的平衡[14]，肠-脑之间以中枢神经、自主神经和肠神经为中枢形成正、负反馈调节环路，通过重组肠内微生物种群、改变菌群生物活性来调节免疫功能。众所周知，迷走神经是由肠道微生物激活的，这可能会对大脑和行为产生影响。事实上，肠道-脑轴是双向的，因为阻断微生物区系和宿主之间的共生已被证明是有害的，在其他疾病中导致神经障碍[15]。因此，肠道可以被认为是“第二大脑”[16]。

2 血管性痴呆的相关危险因素与微生物-肠-脑轴相关性

2.1 高血压与微生物-肠-脑轴

随着国民生活水平提高，导致肥胖、高胆固醇血症、动脉粥样硬化等，加剧高血压病趋向于年轻化，而高血压已成为全球公共卫生问题[17]，也是心脑血管的主要危险因素。因此，有研究显示肠道菌群是人类第二基因组，其参与机体代谢功能，而肠道功能改变、肠道细菌种群变化和肠道神经系统连接性改变与高血压有相关联[18]。肠道细菌种群通过代谢产物、病理、肠内神经等多种方式参与高血压机制的形成[19]。微生物-肠-脑轴是一个双向沟通系统，使肠道微生物能够与大脑沟通，并使大脑与肠道沟通[20]。Li[21]等通过将高血压人类供体的粪便移植到无菌小鼠身上，观察到升高的血压可以通过微生物区系传递，并证明了肠道微生物区系对宿主血压的直接影响。

2.2 高脂血症与微生物-肠-脑轴

脂质代谢异常与脑血管疾病发生发展密切相关，最近的数据表明[22]，肠道微生物可以影响脂质代谢，诱发动脉粥样硬化和心血管疾病的发展。研究人员[23]发现喂饲高脂饲料的大鼠体重明显升高，且出现小鼠体内肠道菌群结构的紊乱。近年来的多项研究结果显示[24]，证实肠道菌群通过影响脂质代谢和吸收水平，而胆固醇形成动脉粥样硬化发生发展的重要因素之一。因此，肠内细菌群与高胆固醇血症、动脉粥样硬化等高血压危险因素可能存在一定关联性。血脂代谢相关菌群为双歧杆菌、乳酸杆菌、梭菌属和肠球菌等[25]，它们的数量与血液中的脂代谢水平呈负相关，肠道菌群直接对胆固醇代谢产生影响，故这些菌群可能通过某种脂代谢机制进而影响血压。

2.3 糖尿病与微生物-肠-脑轴

血糖增高可导致动脉粥样硬化造成脑血管腔变窄，脑缺血缺氧不足，进而脑部神经元的改变，缓慢出现智能减退，从而导致痴呆[26]。QIN[27]等研究团队证实糖尿病患者在肠道微生物结构上与健康人不同，这对微生物-肠-脑轴与糖尿病相关性的研究奠定了基础。研究表明[28]，肠道微生物区系在调节和破坏稳态平衡中起着重要作用，从而引起代谢紊乱，如胰岛素抵抗和2型糖尿病。有研究证实[29]，脂多糖与巨噬细胞上的TLR4受体结合，激活一种炎症信号，这种炎症信号可因胰岛素分泌减少和降低胰腺而使损害胰腺β细胞受损。然而，从肠道微生物区系的复杂性和多样性、可能的种族多样性以及人与人之间的巨大差异等诸多因素来看，肠道微生物对糖尿病的发生进展确切贡献并不清楚[30]。

2.4 其他因素与微生物-肠-脑轴

目前，香烟烟雾是最突出的环境风险因素，烟雾暴露可能会对肠道微生物群的组成和动态平衡产生重要影响。据报道[31]，吸烟是影响人体肠道微生物区系组成的环境因素，戒烟后肠道微生物种群多样性逐步递增，细菌和放线杆菌的数量增加，类杆菌和变形杆菌的比例降低，厚壁菌门和放线菌门增加。最近研究表明，使用荧光原位杂交横断面研究、元基因组学方法等技术观察到了肠道微生物区系的显著变化，证明[32]与不吸烟的CD吸烟者相比，CD吸烟者的肠道微生物基因丰富度、属多样性和物种多样性都降低了。因此在未来，应给予更大规模的研究评估肠道微生物是否介导了吸烟对肠道微生物、肠道疾病的不良影响。

3 微生物-肠-脑轴导致血管性痴呆的机制

微生物-肠-脑轴不仅通过调节大脑的神经自主功能影响胃肠道分泌，而且也可以控制肠道功能来调节神经系统疾病的发生。目前，海马组织神经元的大量凋亡、丢失，被认为是脑卒中患者发生VaD重要病理机制之一[33]，发现缺血缺氧后海马CA1区神经元的损伤和丢失，是学习记忆力减退形成智能障碍的形态学基础。缺血再灌注后，Fe2+释放到细胞外空间，导致脑神经损伤[34]，其具有对缺血的选择易损伤性，其神经元凋亡在痴呆的发生、发展过程中起调控作用。目前，造成VaD发病机制尚未明确，主要有以下几个方面。(1)胆碱能通路损伤：胆碱能通路通过缺血、缺氧、神经递质的病理生理变化，导致大脑自我学习、记忆及存储信息缺陷，进而进展为血管性痴呆。胆碱能系统与大脑中存储器的形成和存储、神经通道和形成存储器的乙酰胆碱介导的生物化学模式密切相关[35]，其介入中枢神经系统存储的重要递质，而递质的合成必然导致存记忆力下降，导致VaD。研究表明[36]，胆碱酯酶抑制剂可能是通过胆碱酯酶神经元功能的增强而增加大脑皮层中的血流治疗VaD，而如果这一通路损坏，可能会导致学习、认知功能障碍，进而导致VaD记忆缺陷。(2)氧化应激损伤：在缺血、缺氧所导致的再灌注损伤的大脑中，氧化应激是指具有改变性能和渗透性的细胞膜磷脂的自由基大量形成，从而促进血浆、水肿、神经递质和分解的破裂。而肠道微生物可对高氧化代谢产物进行干扰，特定的微生物群可能通过微生物-肠-脑轴介导大脑中的氧化物的炎症反应；相反，不同原因的大脑损伤可以导致特定肠道微生物种类的变化[37]。由此，可以假定肠道植物疾病既是中枢神经系统中高氧化应激水平的原因，又是其氧化应激水平的结果，其氧化状态可以通过生产各种代谢物来控制。(3)炎性相关因子：炎症可以损坏胆碱能通路，其功能失调会导致血管性痴呆，而抑制炎症可以降低胆碱酯的活性，进而改善血管性痴呆动物模型中的记忆障碍症状[38]。有研究显示[39]，抑制血管性痴呆动物模型中的氧化应激不仅导致活性氧的减少，而且还减少了炎性物质，如肿瘤坏死因子、白细胞介素、环氧化酶2等；TNF-α、IL-1β、IL-6 等炎症因子分泌增加可促进炎症发生，乙酰胆碱合成的减少可能与炎性因子损害胆碱能细胞或者损害胆碱能投射纤维。

4 VaD的中医理论

VaD相当于中医“呆病”、“健忘”、“中风痴呆病”的范畴，临床上主要予“呆、傻、愚、笨”。《灵枢·海论》曰：“脑为髓之海。”脑为髓海，为元神之府，髓海充足，脑神才有所寄托，生命活动方能顺利进行。而肾精气虚，痰瘀互结，阻滞络脉为呆病发生发展的基础，败坏脑络脑髓，为呆病发生发展的关键。故言：脑主神明，而脑髓对内可使五脏协调六腑和顺，对外能使肢体灵动反应敏捷。髓减脑消则发为痴呆病。王清任认为：“高年无记忆者，脑髓渐空……瘀血也令人善忘”。说明年迈体虚，阳气衰微，鼓动无力，瘀血内生，阻塞脑窍，蒙蔽脑神，出现健忘、智力减退，甚至痴呆、精神失常等症状。所以，瘀血阻窍是核心病机。因此，益肾通督、活血通络是治疗痴呆的大法。

5 结语

越来越多的研究表明肠道微生物区系在调节大脑功能障碍方面起到一定作用，因为肠道微生物区系调节神经系统发育、应激反应、循环系统和昼夜节律。近年来，研究者对肠道微生物区系在调节大脑健康中的作用取得较大进展，且对啮齿动物模型的研究拓展了微生物区系-肠道-脑轴的概念。目前尚不清楚小肠和大肠中的微生物区系以及肠腔和粘膜中的微生物区系对微生物区系-肠道-脑轴的贡献是否相同，应当通过采取适当的干预措施尤为重要，因为不同治疗的目标部位不同，以确定不同地点的群落对肠道-脑轴的潜在贡献，旨在恢复正常肠道微生物区系和肠道内稳态的治疗与改善神经反应有相关性，确定肠道微生物区系的改变可以提供一个临床指标，并有助于诊断患有认知功能障碍的患者，更加准确地治疗VaD，改善人民的生活质量。