原料药生产车间的现场GMP管理方法阐述

张伟

摘要：原料药生产工艺较多，只有保障各个环节的规范性和科学性，才能防止药品受到污染，提高生产质量和效率。GMP管理方法是实践中普遍采用的控制措施，旨在通过现场管控的方式来消除其中的隐患问题，达到相关质量标准，是促进制药行业健康发展的关键。因此，应该掌握GMP管理的要点，结合车间现场情况采取有效的控制措施，满足企业优质生产的要求。本文将对现场GMP管理加以介绍，分析原料药生产车间的现状及问题，探索原料药生产车间的现场GMP管理方法及控制要点，为实践工作提供参考。

关键词：原料药;生产车间;GMP;管理方法

【中图分类号】R97 【文献标识码】A 【文章编号】2107-2306（2021）16-02

在我国医药行业快速发展的当下，对于药品质量提出了更高的要求，要严格把控药品生产的全过程，以切实维护群众的健康安全，防止造成严重的事故问题。因此，应该从原料药生产环节实施针对性把控，强化对现场各类要素的整合利用，以达到安全卫生标准，降低企业发展的风险。然而，与发达国家相比较而言，我国在现场GMP管理中仍旧存在较大的发展空间，必须结合原料药的生产车间状况，制定符合我国制药行业发展需求的管理策略及方法，从细节入手提高药品安全性。

一、现场GMP管理概述

GMP（GOOD MANUFACTURING PRACTICES）即生产质量管理规范，是制药行业发展中应该严格遵循的生产标准，其具有强制性的特点。GMP管理涉及的内容较多，包括了生产工艺、实验室控制、设施设备、包装和物料等，在生产系统构建中，要从人员、贮存、标识和设备管理与维护等角度入手，逐步提高系统运行可靠性，为制药质量提供保障。实施GMP管理时应该遵循预防为主、防治结合的原则，及时预见原料药生产中可能出现的问题并及时采取控制措施，避免给企业造成严重损失[1]。同时，应该严格以全过程控制理念为依据，了解原料药生产过程中不同环节的重点与难点，在了解工艺原理和特点的基础上采取差异化的管理措施，达到全程控制的目的。每一个人员都要参与到GMP管理当中，真正构建全员参与的局面，在相互协同中提高现场管理水平。做好管理工作和技术改进之间的有效融合，不断提高原料药的生产技术，这也是提升GMP管理工作水平的关键前提。要了解GMP管理和软硬件、人员之间的互相影响关系，以增强实际管理成效。

二、原料药生产车间现状

（一）过程复杂

原料药生产过程较为复杂，会伴随较多的化学反应，包括了氧化反应、酯化反应和降解等，其中会用到很多的化学试剂，以便生产企业所需的药品。生物单元也较多，会出现不同类型的生物变化，其中涉及一系列的提纯工艺，使得生产复杂度提升。不同原料药对于设备和工艺的要求也有所差异，需要在生产过程中采取针对性的管控措施，如果存在操作不当的情况，则会导致生产车间现场混乱，难以保障原料药的质量和安全。

（二）制备危险

危险性也是原料药生产的主要特点，尤其是在不同工艺中会用到有机溶剂，同时存在高温高压的条件，使得生产风险增大。部分试剂具有易燃易爆的特点，随着温度的上升和压力的增大，有可能引发爆炸和火灾事故，这也是威胁生产作业人员人身安全的主要因素。当外界环境发生变化或者生产人员操作不规范时，则会使得原料药生产的风险指数上升，给企业造成难以挽回的损失。

（三）废弃物较多

由于原料药的生产会涉及很多化学反应过程，因此也会产生很多废弃物，如果没有采取有效的处理促使，则会对大气环境、水环境和土壤环境等造成破坏。尤其是随着制药行业的不断发展，废弃物的危害性也在逐渐提高，工艺排水和工艺排乙醇中的污染物类型更加复杂，给处理工作带来了较大困难。有毒有害物质会长期存在于自然生态环境当中，随着食物链进入到人体当中，引起人类的各种疾病[2]。虽然我国加大了对原料药生产中污染物治理的监管，但是污染问题仍旧不容小觑。

（四）环境要求高

对于原料药的生产品质要求高，因此在车间现场需要保持良好的环境条件，这是避免造成原料药污染的关键。应该严格以《药品生产质量管理规范》为依据实施控制，确保达到标准要求后才能投入市场。生产区域和洁净区域是原料药生产中的两个主要区域，在D级以上洁净区主要涉及非无菌原料药的生产，比如烘干工艺、精制工艺和包装工艺等等，对于内部空气环境的要求也较高，需要达到三级过滤洁净度。而在A级洁净区则可以生产无菌原料药。

三、原料药生产车间的现场GMP管理方法

（一）优化生产环境

良好的生产环境是保障原料药生产质量与安全的关键前提，因此在GMP管理中应该以环境管理为重点，科学划分车间现场，既能够提高生产效率，又能够避免造成混淆，以改善药品品质。明确烘干、精制和包装工艺的特点及工作内容，从人员卫生和环境卫生等角度出发实施管控，避免出现严重污染问题。只有在D级及以上的环境中才能直接暴露原料药，在D级洁净区开展成品存储和混粉、工作服清洗等工作;在C级洁净区则可以开展灭菌、包材、穿脱无菌服等工作[3]。做好生产车间的合理布局，既要满足實际生产需求，提高各个工艺环节之间的衔接性，又要按照洁净度实施科学设计，以便严格控制人流量情况，降低对洁净区的污染。在设置空调系统时，要了解生产车间的基本要求，必要时要保持独立性，以满足高质敏性药品的生产，严格控制其他区域净化系统进风口和该区域排风口的距离。在很多直接接触药品的工艺当中应该做好人员筛选，防止皮肤病患者和药物过敏者进入，严格规范操作人员的行为，避免污染生产环境。

（二）完善制度体系

完善的规章制度能够起到良好的约束和规范作用，将责任落实到每一个岗位当中，共同提高原料药生产品质。建立完善的安全管理制度，在每一个环节都要落实安全管理规定，强化对生产全过程和全周期的控制。做好安全隐患的排查工作，了解隐患问题的原因和影响因素，以便在日常生产中及时制定相应的预防及应急处理方案[4]。做好宣传教育工作，提醒重点岗位人员保持认真、严谨、负责的态度，确保生产车间现场的良好状况。操作人员应该持证上岗，做到人员专业能力和岗位工作内容的匹配性，在保障作业人员安全性的前提下提高生产质量。建立完善的奖惩机制，对于工作中表现懈怠造成药品污染的员工实施惩罚，以提高警惕意识。

（三）强化物料管理

物料管理是GMP管理中的重点内容，特别是当前原料药生产中涉及的物料类型和数量都较多，应该采取分类管理的措施，以提高生产工艺规范性。如果车间生产中所需溶剂为20L左右，每次取量则在2L左右，有可能造成溶剂污染的状况，因此应该对物料的取用过程实施全面掌控。在分装和转运物料时也应该采取专业化管理措施，避免造成污染和混淆的情况，合理规划分装和转运的流程。针对不同物料做好明确的标识处理，使操作人员能够快速辨认流水号、使用期限等信息，做好标识的固定处理，为分类管理奠定基础。物料取用过程中应该了解具体的有效期和复验期等，防止物料超过相应的期限而造成质量问题。清晰而有序的标识，不仅能够提高原料药生产的效率，而且可以严格规范人员操作，避免出现较多失误。采取定置存放的方式，由专业人员对存放区实施管理，避免不同物料混淆而出现污染[5]。为了明确物料的使用情况，应该建立完善的臺账制度。在原料药生产中会用到较多的危险物料，应该明确其存储环境要求，做好通风处理，使存储环境始终保持干燥性，防止阳光直射，预防火灾和爆炸事故。针对危险物料还应该做好全面隔离，选择容器时要关注物料自身的性质，避免造成严重的吸附和腐蚀等问题。

（四）做好设施管理

在原料药生产中会用到较多的设施，而且设施投资较大，只有采取科学合理的管理措施，才能保障生产工作的顺利实施，避免造成巨大经济损失。GMP管理人员应该了解各类设施的基本构成、运行原理和性能要求等，及时记录设备的安装、保养和维修情况，及时发现并控制设施运行的问题。计量器在生产作业中的应用较多，应该及时做好校准工作，确保在计量过程中保持良好的精度，防止出现较大偏差[6]。如果生产设备在使用过程中出现故障，则应该及时进行维修，避免对正常生产作业产生影响。定期做好设备的清洁工作，避免灰尘和油污等污染药品，保持生产环境的清洁性。及时对关键位置实施润滑处理，保障设备的正常运转，延长设备使用寿命。当设备出现严重的松动问题时及时紧固，防止出现零件脱落和振动的情况。做好金属设备的防锈处理和磨损处理，及时更换受损的构件。

（五）实施定期养护

建立完善的设备养护制度，为设备运行创造良好的环境条件。在洁净室应该定期实施消毒，明确消毒液的类型及用量，规范性使用各类清洁用具。针对生产车间的各类器具、墙面和地面等都应该实施清理，在使用净化装置时应该定期检修，防止受到细菌的干扰。灭蝇灯在生产作业中的应用也较多，应该明确其具体安装位置，防止对药品造成污染[7]。及时清理灭蝇灯，使其是始终保持良好的清洁性，为原料药的生产创造良好的车间条件。在生产工作当中还应该建立完善的设备养护制度，从设备的运行原理和使用需求出发实施养护，包括了反应釜、真空设备和混匀设备等等。

（六）提高人员素养

操作人员的专业能力也是决定GMP管理成效的关键，因此应该不断提高操作水平，使其掌握原料药生产的重点与难点，在工作中保障良好的习惯，避免操作失误而影响原料药的质量。为此，应该建立专门的组织架构，根据当前人员状况实施针对性管控，为GMP体系构建奠定基础。做好专业而全面的岗前培训工作，使工作人员掌握原料药生产的工艺流程，在操作中始终保持安全性及规范性，能够适应不同的环境特点。尤其是在引入新的生产设备和工艺时，应该组织员工进行系统化学习，防止出现操作失误的状况。加强职业道德教育，使工作人员树立强大的责任意识和质量控制意识，明确自己在GMP管理中的责任，自觉遵循行业规范和企业制度。为了提高员工的生产积极性，应该积极举办实践活动，包括了劳动竞赛等，营造良好的工作风气。在GMP管理中还应该制定详细的岗位SOP，明确不同区域和环节中人员的具体责任，增进质量管理人员和工艺管理人员之间的交流沟通，及时消除生产隐患。

结语

GMP管理措施在原料药生产车间现场中的应用，可以有效提高生产质量，保障药品的品质达到国家相关标准要求，为消费者的用药安全奠定了基础。在原料药的生产过程中存在一定的复杂性和危险性，同时会产生较多的废弃物，需要保持周围环境的良好质量。在实践工作当中，应该通过优化生产环境、完善制度体系、强化物料管理、做好设施管理、实施定期养护和提高人员素养等途径，逐步提高GMP管理水平，在提高药品质量的前提下，为企业创造良好效益。

参考文献：

[1]刘莎.原料药企业GMP监管模式变化的应对措施研究——以新《药品管理法》实施后为背景[J].中国市场，2021（24）：69-70.

[2]靳玉瑶，赵利斌，王娟.欧盟生产质量管理规范监管制度对我国药品生产企业的启示[J].中国药业，2021，30（13）：1-4.

[3]祁洋洋.我国原料药企业在接受国外客户GMP审计中存在的问题和对策[J].中国药事，2021，35（06）：641-645.

[4]薛峰，奚泉.关于药品GMP供应商管理主要风险点的探讨[J].中国医药工业杂志，2021，52（01）：131-136.

[5]李想，高永宝，王璐，王晓，魏晶.原料药企业药品GMP认证检查缺陷分析[J].品牌与标准化，2020（03）：62-68.

[6]李剑，陈青光，王伟良.刍议原料药生产车间的现场GMP管理细节[J].中国新技术新产品，2020（01）：126-127.

[7]杨银琢.原料药生产车间现场管理质量保证的实践要点及方案研究[J].科技风，2019（35）：182.