急性发热小婴儿严重细菌感染预判指标的应用进展

陈海燕，颜小华，蔡文斌，杨旭勇

南昌大学第一附属医院高新医院儿科，江西南昌330000

急性发热是婴幼儿门急诊就诊的主要原因［1-3，6］。引起发热的疾病很多，大多数由自限性病毒感染所致，还包括细菌、真菌等其他病原感染、非感染性疾病、原因不明发热等［1-3］。＜3月龄小婴儿免疫系统及脏器发育不全，易发生尿路感染、细菌血症和细菌性脑膜炎等严重细菌感染（SBIs）。研究［4-5］显示，＜3 月龄急性发热患儿，SBIs 发生率较高（8%～12.5%，新生儿约20%）。＜3月龄小婴儿社交反应和言语表达能力欠缺，SBIs 表现不典型，发热可能是唯一临床表现［7-8］。未及时诊疗的SBIs 患儿病死率及长期残疾风险均极高［9］。目前微生物培养仍是诊断SBIs 的金标准，但该方法结果滞后、灵敏度不高、假阴性率较高、易受抗生素治疗的影响等不足，因此须对急性发热小婴儿发生SBIs 的风险进行评估，目前预判指标主要有临床特征、病毒检测、风险风层标准、降钙素原及蛋白基因组学等新型标志物等。准确地早期判定SBIs 是目前儿科医生面临的难题和挑战。现将急性发热小婴儿发生SBIs 的预判指标最新研究进展综述如下。

1 发热峰值在急性发热小婴儿SBIs预判中的应用

体温具有客观、经济、无创且迅速获取等优点。目前国内研究［10］普遍认为，不能完全凭发热特征预测SBIs 的发生。但近年国外多项研究表明，发热的峰值越高，急性发热患儿SBIs 发生的风险越高，发热峰值可能成为评估急性发热小婴儿SBIs 风险的指标之一。JOSHUA 等［11］分析2008～2013 年26 家医院急诊科收治的4821例年龄≤60天的急性发热婴儿的临床资料，结果显示，发热峰值与SBIs 的发生风险显著相关（OR=1.50，95%CI：1.35～1.63），发热持续时间（＜12 h、＞24 h）与SBIs 的发生风险无关，发热峰值作为一项简便无创客观的指标，可能作为评估SBIs 的指标之一。OSAMU 等［12］回顾性分析了269 例＜3 月龄急性发热患儿的临床资料，在提取性别、心率、血氧饱和度、体温变量、性别等因素进行Logistic 回归分析后，结果显示体温≥38.5 ℃是SBIs的显著预测因子，血氧饱和度≤96%、脉搏率≥180次/分及性别均不是SBIs 的显著预测因子。近期一项关于高热可作为发热儿童SBIs 预测因子系统评价（11篇队列和病例对照研究）［13］结果显示，＜3月龄不明原因急性发热婴儿中，体温＞40℃时发生SBIs的风险显著增加（OR=3.21，95% CI：1.67～6.22），而年龄较大的急性发热患儿中，体温＞40 ℃者发生SBIs的风险较小。

发热是IL-1β、TNF 和IL-6 等细胞因子受体或TLR 触发巨噬细胞toll 受体后，刺激机体前列腺素E2（PGE2）的表达，PGE2 可通过PG 受体EP3 影响体温中枢的设定点，最终导致体温升高。细胞因子和TLR可共同介导感染性疾病的发热。细菌或病毒可能有类似导致人体发热的机制，从而导致相同的发热特征［14］。

2 病毒检测在急性发热小婴儿SBIs预判中的应用

明确病毒感染的急性发热婴儿发生细菌血症和细菌性脑膜炎的风险较低，但患儿发生尿路感染的风险并未降低。BYINGTON 等［15］将1779 例年龄＜90天的急性发热患儿根据罗切斯特标准分为SBIs 高风险组和低风险组，分析肠病毒、呼吸道病毒、轮状病毒和疱疹病毒等病毒感染与SBIs 高低风险组的关系，结果显示病毒感染组SBIs 发生率显著低于病毒未感染组（4.2%：12.3%；P＜0.0001）、SBIs 高风险组病毒感染SBIs 发生率显著低于高危组未感染（5.5%：16.7%；P＜0.0001），进一步分析结果显示，存在病毒感染的患儿中，SBIs 高风险组发生菌血症的几率与SBIs 低风险组相似，但SBIs 高风险组尿路感染的发生率更高（3.7% ：1%；P=0.002）。因此病毒检测结果可以提高罗切斯特标准的危险分层能力，同时进一步建议住院治疗24 h 后细菌培养阴性的病毒阳性患儿不需要额外的抗生素治疗，且大多数患儿可能不需要住院治疗。随后，＜90 天毛细支气管炎和/或呼吸道合胞病毒感染患儿SBIs 发生率的系统评价及流感病毒感染和SBIs 等研究［16-17］结果均进一步证实了上述结论。

近年随着分子技术的发展，病毒感染的诊断能力有了很大提高，比如多重聚合酶链反应或微阵列等技术允许一次共同检测多种病毒，且检测时间较短，几小时内即可生成结果。CRISTINA 等［18］通过对急诊室就诊的208 例＜90 天的发热婴儿的前瞻性研究，评估利用分子方法检测呼吸道分泌物病毒对发热病因的诊断价值，结果显示在急性不明原因发热的婴儿中，病毒分子的结果即时有效，有助于识别SBIs低风险。2019年一项评估＜3岁急性不明显原因发热患儿病毒检测是否与SBIs和抗生素应用相关的前瞻性研究［19］指出，79例≤3月龄患儿中，与病毒阴性者相比，病毒阳性者发生SBIs的风险较低，提出即时进行病毒检测可减少抗生素的使用及降低入院率。

因此，将病毒检测作为急性发热小婴儿发生SBIs 的诊断指标之一，可更好地进行SBIs 风险分层。但是，共存病毒感染结果并不能排除急性发热小婴儿发生SBIs 可能。此外，呼吸道分泌物中的病毒检测并不能完全表明该病毒是导致实际疾病的真正原因，一些呼吸道病毒可能在疾病治愈后的数天内脱落，从而掩盖疾病的真正病因［20］。

3 SBIs风险分层标准在急性发热小婴儿SBIs预判中的应用

国内，2008 年《中国0 至5 岁儿童病因不明的急性发热诊断处理指南（标准版）》推荐采用耶鲁婴儿观察评分（YIOS）对发热的婴儿进行评估［21］。2016年《中国0至5岁儿童病因不明急性发热诊断和处理若干问题循证指南（标准版）》［10］，未推荐发热风险相关评估工具。多项研究［22-24］已表明，主观性观察量表（包括YIOS）、儿科医生临床经验判断、单一或联合常规实验室指标都难以可靠地预测发热小婴儿发生SBIs 的风险。国外专家已经创建了包括罗切斯特标准、波斯顿标准、费城标准等多个发热风险分层标准来识别SBIs 低风险的发热患儿，避免SBIs 低风险婴儿的住院率。但是，上述标准判定的SBIs 风险分层普遍特异度低，多数学者主张进一步对患儿进行常规脑脊液检查。因此，在临床实践中，尤其门急诊可操作性低、依从性差［25］。国内针对儿童发热风险分层标准的研究极少，尤其对于小婴儿，目前我国尚未形成规范独特的标准［26-27］。

随着急性发热小婴儿SBIs 的流行病学变化，新的风险评估工具也不断涌现。研究显示，在过去的30 年中，总体急性发热小婴儿SBIs 发生率基本不变，但流行病学特征却发生了显著变化。以前，急性发热小婴儿发生SBIs 中细菌血症占20%～30%，脑膜炎为0～14%，尿路感染为30%～55%［28］，而最近，单独尿路感染占急性发热小婴儿发生SBIs 的主导地位（84%）或合并另一种感染（8.2%），孤立的菌血症（6.3%）和脑膜炎（0.2%）显著减少［6-7，25］。因此新型风险分层标准强调了尿液检查的作用。其中序贯法，首先评估婴儿的外观，其次年龄和尿液分析，最后包括PCT在内的血液生物标志物，不包括脑脊液、血培养检查，故侵入性小、简便易行、实用性强。2016 年，GOMEZ 等［29］对其进行了前瞻性验证研究（纳入欧洲11家医院的儿科急诊科就诊的2185例年龄≤90 天婴儿），并与其他风险评估工具（罗切斯特标准或实验室评分）相比，结果显示序贯法可以较准确（敏感度92.0%、阴性预测价值99.3%）排除门急诊的SBIs 发热患儿。2019 年，儿科急诊应用研究网络（PECARN）发热婴儿工作组一项关于26 个急诊科1821例＜60天急性发热婴儿的前瞻性观察性研究［30］，推导并验证PECARN 规则，以识别＜60 天急性发热婴儿发生SBIs 的低风险，该规则使用尿分析结果阴性、ANC≤4 090/μL（转换为×109/L，×0.001）和血清PCT≤1.71 ng/mL 三个指标来识别SBIs 的低风险婴儿。在验证队列中，该规则敏感度为97.7%，特异度为60.0%；1 例菌血症和2 例尿路感染误诊，无细菌性脑膜炎被漏诊。该规则包括三个容易获得且客观的变量，因此，对结果的解释与医生的经验无关，此外尽管作者建议年龄＜28 d的婴儿谨慎使用序贯法进行SBIs 风险分层，但并没有限制规则应用年龄。随后，西班牙进行的第一个独立队列［31］研究结果显示，PECARN 临床预测规则用于识别SBIs 低风险年龄≤60 d 发热患儿的准确性，结果显示，该规则适用于不明原因急性发热的婴儿时，准确性较低，尤其发热病史短（＜6 小时），识别SBIs 敏感度和特异度分别为89.8%和55.5%，其中发热＜6小时婴儿中，敏感度更低（88.6%）。

4 新型生物标志物在急性发热小婴儿SBIs 预判中的应用

近年新型血清标志物不断出现，其中降钙素原作为一种新型急性相反应物，与细菌内毒素接触后迅速增加，发病4h 后水平升高，发病6～8 h 水平达到高峰，可持续8～24 h。在欧洲，降钙素原已常规用于预测发热小婴儿SBIs 风险，并显示出较高准确性（如果PCT＞0.5 ng/mL，OR21.7），尤其在表现良好的急性发热小婴儿中的诊断准确性优于CRP［32］。国内专家共识［33］也指出，PCT＜0.05 ng/mL患高风险细菌感染的可能性极小，PCT 诊断SBIs 的临界值为PCT＞0.5 ng/mL。PCT 的优势在于感染早期出现，对细菌感染反应强烈，而病毒感染产生很少。

近年部分学者致力利用蛋白基因组学提高其识别能力。PRASHANT 等［34］通过多中心儿科急诊，从1 883 例年龄＜3 个月的发热患儿中随机抽取276 例进行RNA 生物标记物检测，结果显示RNA 生物标记物诊断年龄＜3 个月的发热患儿发生SBIs 的敏感度、特异度分别为87%和89%。一项前瞻性观察研究［35］在纳入1 002例急性发热患儿的临床资料后，其中211 例患儿年龄＜3 岁，开发了一种蛋白标记物组合，包括肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体、IFN-r-诱导蛋白-10和CRP，该标志物组合在区分细菌和病毒感染的准确度优于目前任何常规使用的临床和实验室参数组合。

综上所述，目前寻找＜3 月龄急性发热小婴儿发生SBIs 的可靠预判指标仍是儿科临床工作者面临的难题和挑战。体温≥38.5 ℃的急性发热小婴儿发生SBIs 风险较高。明确病毒感染可降低急性发热小婴儿发生细菌血症和细菌性脑膜炎的风险。罗切斯特标准、序贯法等发热风险分层标准可对急性发热小婴儿SBIs 的风险进行分层，评估的准确度和特异度较高。血清降钙素原、蛋白基因组学等新型标志物用于诊断急性发热小婴儿SBIs的准确度较高。