大气中PM2.5污染现状、健康效应及其致炎症机制研究进展

王佳，蒋守芳，刘冉*，丁震

(1. 东南大学公共卫生学院，江苏 南京 210009；2. 华北理工大学公共卫生学院，河北 唐山 063210；3. 江苏省疾病预防控制中心，江苏 南京 210009)

空气污染对人类健康的影响越来越大，其导致的健康问题尤其是慢性非传染性疾病已引起人们的高度重视。全球疾病研究显示，2015年，细颗粒物(PM2.5)暴露导致420万人超额死亡，占全球总死亡人数的7.6%，1.031亿伤残调整生命年(DALYs)发生改变，占全球DALYs的4.2%[1]。众多研究表明，PM2.5可对呼吸系统、心血管系统、免疫系统、中枢神经系统、消化系统、内分泌系统、生殖系统、泌尿系统、血液系统与皮肤等造成损害[2-4]，甚至还可对下一代产生远期危害，如婴儿出生体重低等[5]。

炎症反应是造成机体损害的众多重要机制之一[6]，但PM2.5因其复杂的组分和独特的理化性质，使其致炎作用机制十分复杂。现对PM2.5对机体造成损伤的炎症机制进行综述和总结，为有效预防与治疗相关疾病提供理论依据。

1 PM2.5污染现状

1.1 全球污染现状

《2020全球空气状况报告》指出，2019年，超过90%的全球人口暴露于PM2.5年均质量浓度>10 μg/m3的国家和地区，其中亚洲、非洲和中东的PM2.5年均暴露风险最高[7]。2010—2019年，全球PM2.5暴露风险略有下降，以中国、越南和泰国为代表的东亚和东南亚的一些地区，空气质量出现了改善，而北非、中东和撒哈拉以南非洲地区空气污染改善进展甚微，甚至有些地区PM2.5暴露风险持续增加。

研究表明，亚洲国家的PM2.5日均质量浓度为27～1 420 μg/m3，其来源主要是交通运输业、工业(工厂和采矿)、烹饪和固体燃料加热[8]。在非洲大陆，塞内加尔、毛里求斯和加纳的PM2.5年均质量浓度>30 μg/m3[9]。交通运输、生物质燃料燃烧以及沙尘暴是非洲国家PM2.5的主要贡献来源[10]。与世界其他地区相比，欧洲因具有绿色发展技术和较低的人口密度等优势，其空气质量较好[11]，PM2.5日均质量浓度为15～20 μg/m3[9]。与亚洲和非洲不同，南美的大多数国家其PM2.5年均质量浓度<30 μg/m3[9]。Chul-Hee等[12]通过对同期社会环境驱动因素与PM2.5浓度水平关系进行时间序列分析得出，近20年来，PM2.5浓度水平在发展中国家有所上升，在发达国家有所下降，其增加幅度与总人口增加显著相关，与地区植被绿度显著负相关。

1.2 国内污染现状

由于《大气污染防治计划》的实施，2010—2019年，中国环境空气中PM2.5浓度水平下降了30%[7]。2020年全国PM2.5年均质量浓度为33 μg/m3，以PM2.5为首要污染物的天数占重度及以上污染天数的51%，较2019年进一步下降。由此可见，中国的PM2.5污染状况随着国家政策的实施正在逐步得到改善。

研究表明，城市的城区及其邻近乡村在年或季节尺度上存在PM2.5浓度和组分的显著差异，其中一个可能的原因是PM2.5来源不同。城区的PM2.5主要来自机动车尾气和扬尘，而乡村的PM2.5主要来自生物质燃烧，城区独有的动力、热力及污染物排放特征也会对PM2.5的城乡差异产生影响。姜蕴聪等[13]选取中国 6 大城市群中的11座代表性城市，分析各城市间PM2.5浓度的城乡差异规律，结果表明，11座代表性城市的PM2.5浓度在时间上表现出冬高、夏低的季节变化规律，在空间上呈现从南到北逐渐升高的趋势。京津冀和长三角地区的城市城区的PM2.5浓度最高，而粤港澳大湾区和内陆城市群(成渝、长江中游、关中平原城市群)其郊区的PM2.5浓度最高。李瑾等[14]通过探讨关中平原城市和农村地区PM2.5的化学组成和来源差异，发现西安市区的PM2.5与碳组分等大部分无机离子均有强相关性。K+与碳组分，以及与Ca2+和Mg2+的相关性表明，蔺村PM2.5中K+主要来自生物质燃烧排放，但西安市区的PM2.5则主要与道路扬尘和建筑粉尘等有关。由此可见，空气污染，尤其是PM2.5浓度和组分的城乡差异对公众健康的危害越来越引起人们的重视。

2 PM2.5的健康危害

2.1 PM2.5浓度对健康的危害

《2020全球疾病负担报告》指出，2019年，空气污染导致全球667万人死亡，占全球死亡总数的近12%；空气污染是导致早逝的主要环境风险因素，其影响仅次于高血压、烟草使用和饮食风险[7]。一项来自24个国家或地区的652个城市的环境颗粒物污染与日死亡率的关系表明：当天和前一天PM2.5质量浓度每增加10 μg/m3，每日全死因死亡率增加0.68%[95%置信区间(95%CI),0.59～0.77]，每日心血管死亡率增加0.55% (95%CI,0.45～0.66)，每日呼吸系统死亡率增加0.74%(95%CI,0.53～0.95)[15]。以上数据表明，约80%的非传染性疾病负担归因于空气污染，而这些高水平暴露又大都发生在中低收入国家，中国作为发展中国家，PM2.5污染也是一个备受重视的公共卫生问题[16]。

2.2 PM2.5组分对健康的危害

一项基于流行病学和毒理学综合研究的国家颗粒物组分毒性(NPACT)计划表明：PM2.5对于居民健康的影响不仅取决于其粒径和浓度，还与其组分密切相关，PM2.5的化学组分对健康的影响是目前研究的热点和难点[17]。施小明[18]通过获得不同组分的颗粒物与人群发病率、死亡率、早期效应标志和亚临床指标的暴露-反应关系，更加深入地认识PM2.5对人体健康的急、慢性损害作用，从而应采取针对性的措施控制大气PM2.5污染，降低其对人体健康的不良影响，促进环境健康决策的制定。

一项关于慢性阻塞性肺病的研究发现，PM2.5中的硝酸盐和铵盐对气道炎症因子编码基因的DNA甲基化有较强影响[19]。郭新彪等[20-22]研究显示，PM2.5中的有机碳(OC)、元素碳(EC)、镍、锌、镁、铅、砷、氯离子和氟离子等对血压水平有重要影响；而锌、钴、锰、硝酸根离子、氯离子、二次有机碳、铝等对心血管生物标志物有重要影响。一项关于PM2.5组分对健康的影响调查研究发现，西安市PM2.5的化学组分铵根离子、硝酸根离子、氯离子等与人群总死亡率、呼吸系统和心血管系统疾病导致的死亡率升高呈正相关，且硝酸根离子比PM2.5的整体效应更强[23]。

无机金属元素一旦进入大气环境，更容易黏附在微米级颗粒物上，不仅会催化氧化其他污染物从而生成污染性更强的二次细颗粒物，还易与别的物质发生一系列的氧化还原反应使化学价态发生改变，而不同价态的金属离子其毒性作用不同[25]。如铁离子可以催化氧化硫(Ⅳ)，增加大气环境中的强酸性污染物质[24]。此外，无机金属元素还具有不可降解、不断蓄积、致癌、致畸、致突变作用，可与人体内的有机物质结合并转化为更具毒性的金属有机化合物，也可与人体内其他金属元素发生协同致毒作用，从而导致人体机能障碍，引发一系列损伤效应[26-27]。

PM2.5中的OC和EC可以通过呼吸进入人体的肺部，给呼吸系统等带来严重危害。OC中包含多环芳烃、正构烷烃、酞酸酯和醛酮类羧基等多种有机化合物，具有致癌、致畸、致突变的作用；OC中还夹杂部分如病毒、病菌等具有生物活性的物质，也增加了人类患病风险[28]。Zhang等[29]研究表明，在PM2.5短期暴露下，OC和EC可能引起气道炎症反应，引起遗传调控的改变。

3 PM2.5产生炎症反应的途径及机制

3.1 PM2.5产生炎症反应的途径

PM2.5粒径越小，比表面积越大，进入机体的部位越深，表面富集有害物质越多，对机体造成的损害越严重[30]。研究表明，PM2.5可通过3种途径导致机体各系统发生炎症反应：(1)颗粒物是否进入人体或进入人体的部位是由其空气动为学直径(AED)决定的，AED>10 μm的颗粒物大部分会被阻留在鼻腔和上呼吸道，AED<10 μm的可进入咽喉。PM2.5则可随气流到达气管和支气管深部，沉积在肺泡中，甚至透过气血屏障进入循环系统，到达机体各系统[31]，从而导致机体各器官发生炎症反应；(2)由于PM2.5粒径过小，其中的超细粒子可以直接通过人体的血脑屏障进入大脑[32]，从而导致机体神经系统发生炎症反应；(3)PM2.5中粒径较小的粒子可经由鼻腔中的嗅神经及面部的三叉神经末梢等途径转运至大脑，引起中枢神经系统产生炎症反应，从而导致脑内神经元的炎性症状、病变甚至坏死等[33]。

3.2 PM2.5产生炎症反应的机制

PM2.5引起机体细胞、器官、组织、系统损伤的机制众多，但因其粒径小、组分复杂，加之机体各系统之间相互联系，至今PM2.5对机体造成损伤的毒理学机制仍未完全阐明。结合国内外学者的研究成果，目前PM2.5致机体损伤的机制有以下几种：氧化应激损伤、局部和系统炎症反应损伤、细胞钙稳态失衡损伤，以及从PM2.5的物理、化学、生物学特性等角度提出的损伤机制，如有害有机组分损伤机制、物理特征损伤机制、生物质组分损伤机制、酸性气溶胶损伤机制等。目前普遍接受和认可的是氧化应激损伤以及局部和系统炎症反应损伤机制。氧化损伤可导致各种炎症介质的释放，而炎症的发生又可以加重细胞的氧化损伤，这2种机制相辅相成。

炎症是机体对于刺激产生的一种自动防御反应。一般情况下，在致炎因素作用下机体产生的炎症因子是有利的，是机体受损后的一种自我修复。在修复过程中，机体的一些细胞可同时产生白细胞介素IL-4、IL-10和可溶性TNF受体等抗炎介质。这些抗炎介质可以对抗炎症因子(如IL-1β、IL-6、IL-8、干扰素-γ、CRP、TNF-a、纤维蛋白原、白细胞)，控制炎症因子的生成量，将炎症控制在局部和一定的程度。当机体受到严重的创伤、感染和外界高浓度持续性的炎症因子攻击时，平衡被打破，就会出现机体的自我损伤或者机体免疫失能，也可发生血管收缩-舒张功能障碍、动脉粥样硬化、心律失常及心率变异性改变等非炎症性疾病[6]。现从介导信号通路和介导细胞自噬这2个方面针对PM2.5引起的炎症反应分子机制进行归纳讨论，以期为后续关于PM2.5的毒理学效应机制的研究提供借鉴。

3.2.1 介导信号通路调控炎症反应

3.2.1.1 核转录因子信号通路

PM2.5致机体局部组织或系统产生的炎症反应在其导致相关疾病的发生、发展过程中起着重要作用[34]。核转录因子(NF-κB)是广泛存在于各种类型细胞中的一种转录因子。NF-κB通常与抑制因子(I-κB)结合在一起，以非活性的形式定位在细胞质中[35]。当受到PM2.5等外界物质刺激时，不仅可直接引起细胞内编码转录因子、炎症相关因子基因的转录水平增高，造成机体炎性损伤，还可通过经典或非经典途径激活NF-κB信号通路刺激机体内编码转录因子、炎性相关因子的基因开始转录，进而释放炎症因子，启动细胞因子的级联反应，导致广泛弥漫的炎症损伤[36]。机体内TNF-a是一种重要的前炎症因子，能诱导其他炎症因子如IL-6的产生，是炎症级联反应的始动因子[37]。而IL-6是一种多向性炎症因子，具有增强多种炎症介质、促进炎症细胞聚集的作用，亦是反映机体急性炎症损伤的重要指标之一。在经典途径中，I-κB 被上游I-κB激酶(IKK)磷酸化，被泛素化的26S蛋白酶体降解，解离出NF-κB复合物，该复合物转运并与核内NF-κB共有位点结合，激活多种炎症相关基因的表达，促进炎症因子以及炎症趋化因子如IL-6、TNF-a等的释放[38-39]。而TNF-a可通过正反馈机制再次激活NF-κB，进一步增加TNF-a的分泌，还可诱导其他炎症因子IL-1β、IL-8的生成和释放，引起级联反应，进而导致最初的炎症信号进一步放大[40]。

一项探讨NF-κB与妊娠期糖尿病(GDM)炎症反应发生、发展以及终末炎症因子之间的关系的研究表明，细胞中NF-κB的活化量与终末炎症因子TNF-a、IL-1水平呈正相关关系，可认为NF-κB可作为细胞内多条转导通路的汇合点，介导信号向胞核内转导，通过调控终末炎症因子水平，参与了GDM炎症反应的发生，并可能在其中起着类似“开关点”的作用[41]。实验研究证实，机体暴露于PM2.5后，血液中的IL-6、TNF-a、干扰素等升高，NF-κB增高，肝脏产生的C反应蛋白(CRP)和纤维蛋白原等增多[42]。此外，PM2.5所含有的生物成分(孢粉、细菌、病毒等)可作为刺激因子激活细胞内NF-κB的信号通路，诱导TNF-a、IL-6等的表达与释放，促进炎症反应，进而导致疾病发生[43-44]。

3.2.1.2 Janus激酶/信号转导因子与转录激活子信号通路

PM2.5可通过激活Janus激酶/信号转导因子与转录激活子(JAK/STAT)信号通路诱导炎症反应。JAK/STAT信号转导通路是一条广泛存在于细胞膜上，通过胞外细胞因子激活JAK激酶和STAT蛋白而将信号传达到胞内的经典通路。JAK/STAT信号途径包括JAK激酶(JAK1、JAK2、JAK3、TYK2)和STAT蛋白(STAT1—STAT6)[45]。JAK激酶是Janus家族酪氨酸激酶，STAT蛋白是信号转导因子及转录激活子，也是JAK激酶的底物。JAK/STAT的信号转导过程如下[46]：细胞因子和相应细胞因子受体结合，依次出现与受体耦联的JAK激酶聚集，磷酸化并活化，受体上的酪氨酸位点磷酸化并产生与STAT蛋白结合的区域，从而使STAT蛋白磷酸化，最后STAT蛋白进入核内同其他一些转录因子相互作用从而调控基因转录。

马晓燕[47]通过检测哮喘患者血清炎症因子、外周血样淋巴细胞内酪氨酸激酶和转录因子(mRNA)的表达水平，发现PM2.5可能通过氧化应激-JAK/STAT信号通路诱发哮喘加重，调控炎症反应。平飞飞[48]研究了Ca2+-JAK1-STAT1信号通路在PM2.5引起人支气管上皮细胞(16 HBE)细胞炎症介质改变中的调控作用，结果表明PM2.5可以通过该信号通路引起人支气管上皮细胞TNF-a、细胞间黏附分子1(ICAM-1)、人高迁移率族蛋白1(HMGB1)等炎症因子表达水平的上升。

3.2.1.3 钙离子信号通路

细胞内钙稳态平衡对维持细胞的形态、功能及细胞信号转导有重要作用，细胞钙稳态失衡也可能是大气PM2.5导致炎症发生的原因之一。当细胞损伤或受刺激时常伴有细胞内钙离子(Ca2+)浓度升高，导致细胞钙稳态失衡，产生更严重的损伤或死亡[49]。在人类生理活动中，钙元素起到了重要的作用，胞内游离的Ca2+作为第2信使参与调节机体的生理和代谢过程，在生理条件下，细胞内Ca2+浓度变化主要受位于细胞膜上的Ca2+通道及细胞内钙库调节。钙库操纵的Ca2+通道(SOC)是静息细胞Ca2+内流的主要机制[50]。

童国强[51]研究表明，暴露于与交通有关的PM2.5可通过Ca2+-CaN-NFAT信号通路使Ca2+信号内流导致细胞内钙稳态失衡，从而诱导Jurkat T 淋巴细胞释放IL-2，引发机体炎症损伤。Li等[52]研究也发现，柴油机排气颗粒(DEPs)可激活细胞内Ca2+信号内流及细胞内钙稳态失衡，引起人支气管上皮细胞炎症损伤。

3.2.2 介导细胞自噬调控炎症反应

自噬( Autophagy) 是通过细胞质中的酸性溶酶体对异常细胞器、蛋白质以及病原体的吞噬、降解，从而形成一种胞内环境分解代谢的平衡机制[53]。自噬参与细胞的炎症反应等多种应激反应，在对机体的保护与防御方面起着重要的作用。在不同的感染及免疫性疾病中，自噬所起的作用有所不同。研究证实，适度自噬可减轻炎症反应来促进细胞稳态恢复；过度自噬就会激活如丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、NLRP3炎症小体和NF-κB等的信号通路从而引发炎症损伤[54]。炎症小体是宿主对微生物感染和细胞损伤产生免疫反应形成的胞质蛋白复合物，目前存在NLRP1、NLRP3、NLRC4和AIM2这4个炎症小体[55]。过度激活的炎症小体可通过依赖丝氨酸蛋白酶(caspase-1)的分子途径使炎症因子IL-1β和IL-18大量释放，并激活复杂的下游信号通路，引发一连串炎症放大反应，在多种炎症相关性疾病中发挥极其重要的作用[56]。最新研究表明，细胞自噬对炎症小体活化有一定的调控作用。

王玉琳等[57]研究表明，PM2.5中的矿物质或病原颗粒等组分可诱导支气管上皮细胞发生自噬，过度的细胞自噬可参与活化NLRP3炎症小体，促进IL-1β和IL-18的分泌，导致机体炎症反应。丁世彬等[58]研究表明，慢性PM2.5暴露能明显增加小鼠肺组织的IL-1β和IL-18水平，增强caspase-1活性，以及NLRP3和衔接分子凋亡相关斑点样蛋白(ASC) mRNA的表达，降低单核细胞的百分比，增加中性粒白细胞的百分比，导致肺部炎症发生。

4 结语

自《大气污染防治计划》实施以来，我国空气污染状况虽然得到明显改善，但PM2.5在大多数地区依然超标，严重影响着人们的生命质量和生活水平。PM2.5可直接或间接刺激细胞内炎症因子和核转录因子等异常表达，而这些因子的过多释放是导致炎症产生的主要原因。虽然目前对于PM2.5引起的炎症反应机制众多，彼此相互联系，但仍旧存在着许多疑问，深入研究PM2.5的不同组分与生物分子之间的相互作用过程将是今后科学研究中的重点和难点。