一例基于万古霉素血药浓度监测治疗肾功能亢进患者颅内感染的药学实践

凡炼炼，崔海珍，郭义明，李 锐

0 引言

近年来，国外研究提出了肾功能亢进(Augmented renal clearance,ARC)的概念，定义为病理生理导致的肾小球滤过增强，肾脏对药物的清除能力增强，一般认为当肌酐清除率(Creatinine clearance rate,CCR)≥130 ml/min时考虑存在ARC，重症患者中较为常见[1]。尤其主要经肾代谢的药物，常规给药剂量则无法达到有效血药浓度，致使治疗失败，因此一般需要增加给药剂量[2]。在临床工作中，我们更多地关注肾功能不全甚至肾功能衰竭患者的药物治疗方案的调整，往往忽略了ARC对药物代谢产生的影响，本文以临床药师基于万古霉素血药浓度监测协助临床医师治疗ARC患者的颅内感染为例，探讨临床药师在ARC患者抗感染方案制定及优化方面的作用。

1 病例资料

患者，女，48岁，于2019年10月28日以“脑出血”入我院神经外科急诊。患者于14 h前无明显诱因突发头痛伴失语，急送至当地医院行头部CT，提示“脑出血破入蛛网膜下腔”，为求手术治疗急诊入我院，以“脑出血”收入神经外科。高血压病史3年，不规律口服降压药，血压控制欠佳，否认有糖尿病，自述“心绞痛”10年，未系统治疗。发现脑梗死1个月，口服阿司匹林肠溶片和阿托伐他汀共计35 d。入院查体：体温：36.5 ℃，脉搏：80次/min，呼吸：18次/min，血压：160/90 mmHg，意识障碍，双侧瞳孔等大同圆，对光反射灵敏，双侧病理征(+)，余神经系统查体不能合作。血常规：白细胞计数6.3×109/L，中性粒细胞78.3%。血肌酐55.65 μmol/L，尿素1.44 mmol/L。其余无异常。胸部CT示：右肺上叶尖段肺大泡。双肺下叶背侧改变，考虑坠积性炎症可能性大。头部MRI示：左侧颞、顶叶脑出血(亚急性期)破入蛛网膜下腔可能性大，双侧额叶、右侧顶叶梗死灶并右侧顶叶病灶内出血可能性大。入院诊断：脑出血、脑梗死、高血压病2级。

2 治疗与药学监护过程

患者因脑出血急诊行动脉瘤切除术及颅内血肿清除术，术后生命体征平稳，无发热，围手术期接受抗感染(依替米星0.3 g，qd，ivgtt)、营养神经、改善循环等对症治疗。术后第2天，间断发热，最高体温达38.3℃。切口换药，拔除引流管，切口愈合良好。血常规：白细胞计数7.72×109/L，中性粒细胞80.1%，血肌酐50.12 μmol/L，抗菌药物调整为哌拉西林钠他唑巴坦钠(2.5 g，q12h，ivgtt)。术后第3天，患者一般状态欠佳，仍有间断发热，体温高达38.5 ℃，偶有烦躁、胡言乱语。血常规：白细胞计数11.35×109/L，中性粒细胞82.2%；脑脊液常规：潘氏反应(+)，白细胞计数3 812×106/L，糖1.7 mmol/L，蛋白>3.0 g/L。考虑颅内感染可能性大，加用万古霉素1 g，q12h，ivgtt。术后第8天，患者无发热，脑脊液白细胞计数88×106/L，脑脊液蛋白0.80 g/L，停用万古霉素。

术后第14天，患者再次出现间断发热，最高达39.0 ℃。血常规：中性粒细胞79.1%，淋巴细胞14.3%。降钙素原0.05 ng/ml。脑脊液常规：白细胞计数5 060×106/L，糖1.9 mmol/L，蛋白3.0 g/L，氯化物119.4 mmol/L。血肌酐42.07 μmol/L。再次给予万古霉素1 g，q12h，ivgtt抗感染治疗。术后第21天，患者仍有间断发热，最高体温达38.5 ℃，偶有胡言乱语。脑脊液常规:白细胞计数1 707×106/L，蛋白3.0 g/L，氯化物119.8 mmol/L。脑脊液培养结果初步提示G+菌感染，临床医生提请药学部会诊。临床药师会诊，回顾病例，了解病史和用药史，发现患者病程较长，感染控制欠佳，目前肾功能示血肌酐38.1 μmol/L，计算得肌酐清除率偏高(156.72 ml/min)，考虑其处于肾功能亢进状态，可能对哌拉西林钠他唑巴坦和万古霉素的排泄产生影响，常规给药剂量可能无法达到有效的治疗浓度，建议行万古霉素血药浓度监测。经检测，万古霉素血药浓度谷浓度为10.6 mg/L。根据《中国万古霉素治疗药物监测指南》推荐，一般成人患者万古霉素目标谷浓度为10～15 mg/L，目前患者的万古霉素谷浓度虽在此范围内，但接近目标值下限，且考虑药物组织浓度与血药浓度的差异，临床药师建议调整万古霉素给药方案(1 g，q8h，ivgtt)，并密切监护患者病情、肝肾功能变化及万古霉素相关不良反应，待药物浓度达稳态时，再次行万古霉素血药浓度检测。术后第24天，脑脊液常规：脑脊液淡黄色，透明，潘氏反应(+)，白细胞计数395×106/L，蛋白2.06 g/L，氯化物117.7 mmol/L。复查万古霉素血药浓度：谷浓度14.23 mg/L，在目标范围内。患者生命体征平稳，无发热，提示感染控制良好，必要时可停药。术后第27天，患者病情稳定出院。

3 讨论

3.1 肾功能亢进使药物浓度降低 患者术后近1个月内，2次启用万古霉素：第1次应用万古霉素5 d后，脑脊液白细胞计数趋于正常，彼时血肌酐值尚在正常范围内；此后，血肌酐值呈持续下降趋势；第2次常规应用万古霉素1周后，疗效不确切，临床药师会诊，回顾病例发现血肌酐值已明显下降，并计算得肌酐清除率约156.72 ml/min，高于ARC的临界值130 ml/min，由此推测患者可能处于ARC状态，即肾脏清除药物的能力异常增强，导致常规给药剂量不能达到有效的治疗药物浓度。

现阶段研究者对ARC的认知和研究尚不充分，相关病例的数据报道也较为有限。关于其发生机制，目前有多种学说[1-6]，其共同点在于，ARC的发生多与严重感染、创伤、烧伤、胰腺炎、大手术、自身免疫性疾病等因素相关，ARC源于内源性或外源性的严重打击引发的炎症因子大量释放，是一种机体应激反应和高代谢状态，导致血管阻力下降和心输出量增加，使得包括肾脏在内的各器官血流量增加，肾脏清除能力增强。ARC继发于全身炎症反应之后，因此在重症危重患者中更常见，发生率约 33%～65%[7-8]。ARC加强肾脏滤过功能，增加药物的清除速率，影响药物尤其是经肾排泄且半衰期较短的抗菌药物的PK/PD参数，常引起治疗药物水平不达标。

本例患者先后应用β-内酰胺类抗菌药物哌拉西林他唑巴坦和糖肽类抗菌药物万古霉素，两者主要经过肾脏代谢，且半衰期较短，当肾功能亢进时，肾脏清除药物能力增加，使时间依赖性抗菌药物的PK/PD参数发生改变，谷浓度降低，抗菌药物浓度大于最小抑菌浓度的时间目标百分比(%fT>MIC)也较低，造成治疗药物浓度不足，不仅可能导致当前治疗的失败，长期低浓度抗菌药物暴露也容易诱导耐药菌的产生[7]。研究显示，对重症ARC患者使用常规剂量的哌拉西林他唑巴坦会导致血药浓度不达标[9]，对于肾功能不全的患者需要进行剂量调整。同样，亲水性抗菌药物万古霉素亦主要经肾脏排泄，且游离于细胞外液，ARC可能导致万古霉素清除过强，血浆药物浓度水平过低。因此，ARC状态下，直接采用经验治疗剂量是初始治疗失败的主要原因。

3.2 临床药师会诊后予以个体化给药 临床药师会诊时，临床已明确G+菌所致颅内感染，万古霉素规范应用1周后仍发热。经查阅病史和治疗史，会诊药师发现患者脑出血术后2周再次发热，脑脊液白细胞计数超高，肾功能持续恶化，目前提示血肌酐38.1 μmol/L，肌酐清除率偏高(156.72 ml/min)，考虑患者不除外重创后ARC状态，可能对哌拉西林钠他唑巴坦和万古霉素的代谢排泄产生影响，导致治疗药物水平不达标，常规给药剂量可能远远不足，建议行万古霉素血药浓度监测。临床医生接受建议，测得万古霉素血药浓度谷浓度为10.6 mg/L，仅达到《中国万古霉素治疗药物监测指南》推荐的成人患者万古霉素目标谷浓度范围10～15 mg/L下限。考虑到本患者为颅内感染，血脑屏障的存在又导致药物组织浓度与血药浓度有差异，故建议其调整万古霉素给药方案为1 g，q8h，并密切监护患者治疗反应、肝肾功能变化及万古霉素相关不良影响，待药物达稳态时，再次行万古霉素血药浓度检测。3 d后复查万古霉素谷浓度14.23 mg/L，在目标范围内。患者生命体征平稳，无发热，感染控制良好，巩固治疗3 d后出院。

3.3 基于万古霉素血药浓度监测优化ARC患者给药方案 万古霉素从体内清除的速度受CCR影响较大，在ARC状态下则清除速率明显提高。唐莲等[10]通过监测初始给药方案下的万古霉素谷浓度，比较分析ARC患者和肾功能正常者的临床疗效，发现前者万古霉素的革兰阳性菌清除率明显低于后者，临床有效率也较低。对于感染伴ARC者，可从以下方面考虑调整给药方案：①增加给药剂量，使之大于常规的推荐剂量。Vermis等[11]对万古霉素进行治疗药物监测(Therapeutic drug monitoring,TDM)，提出ARC患者若要达到目标谷浓度(基于给药后第5天谷浓度)，万古霉素日剂量为42 mg/kg。②延长输注时间或缩短给药时间间隔，改善PK/PD参数[12]。③ARC患者在使用亲水性抗菌药物时，考虑利用TDM优化治疗方案，尤其对于危重患者开展万古霉素血药浓度监测应成为常态[13]，可显著提高临床疗效，降低相关不良反应[14]。Ye等[15]对是否进行血药浓度测定进行对比研究，发现两组疗效有显著差异。④优先选择经过肝脏或者肝肾双通道代谢排泄的抗菌药物[16]，前提是需要兼顾适宜的抗菌谱。本案例经临床药师会诊后，在TDM优化方案指导下，根据监测结果调整了万古霉素给药次数，万古霉素血药浓度达到目标值，患者感染症状得到有效控制。

3.4 初始抗感染治疗失败的其他可能原因 本例患者脑出血术后感染，初始抗感染治疗首选依替米星，继而换用哌拉西林他唑巴坦。除没有考虑到患者可能存在ARC而避免选择经肾脏代谢药物之外，也存在抗菌谱不适宜的问题。脑出血术颅内感染，在获得脑脊液标本的病原菌培养阳性结果之前，一般为经验性用药，需参考本地区神经外科常见致病菌流行病学资料。2015版《抗菌药物临床应用指导原则》[17]指出，神经外科手术围手术期可能的污染菌常见金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌，抗菌药物可选择第一、二代头孢菌素，有甲氧西林耐药的高危因素患者可用万古霉素。2019年全国细菌耐药监测报告显示，G+菌仍然是颅内感染的主要致病菌[18]。该病例经验性用药先后选择的依替米星和哌拉西林他唑巴坦，均为主要抗G-菌的药物，没有覆盖金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌等神经外科手术常见的可能污染菌和颅内感染可能的致病菌，可能导致初始治疗失败。在具体给药时，哌拉西林钠他唑巴坦是时间依赖性抗菌药物，抗菌作用取决于给药间隔内血药浓度超过最低抑菌浓度(MIC)的持续时间(T>MIC)，其说明书对肾功能正常的成人及12岁以上青少年的常规推荐剂量为4.5 g，q8h，而该病例哌拉西林钠他唑巴坦钠给药方案为2.5 g，q12h，不符合药物的PK/PD特点，即使肾功能正常且抗菌谱覆盖全面，尚且达不到理想的治疗效果，况且本患者受肾功能异常因素的影响，更容易导致抗菌药物剂量不足，也是初始抗感染治疗失败的重要可能原因[19]。

4 总结

肾功能亢进在临床上常常被忽视，但其严重影响了经肾脏清除药物的血药浓度和临床疗效。当患者处于ARC状态时，任何经肾脏清除的药物都可能发生PK/PD参数变化，临床抗感染治疗时应尽早识别[20]。临床药师可以利用自己的专业知识和技能，为医生、护士和患者提供药学服务，根据血药浓度监测和肾功能状态个体化调整用药选择和剂量。同时考虑到根据血药浓度调整给药方案有一定的滞后性，临床药师可以利用一些成熟、完善的群体药动学软件，协助医师完善治疗方案、提高疗效、降低不良反应、指导药物治疗方案调整，也彰显自己的价值[21]。