替加环素鞘内注射成功治疗多重耐药弗氏柠檬酸杆菌颅内感染

邱璐璐，谢 宇，包丽颖，初君怡，张 宁

0 引言

目前颅内感染的治疗多采用常规治疗方法如全身静脉给药，由于存在血脑屏障，很多抗菌药物难以进入脑脊液循环，中枢神经系统药物浓度远远低于血药浓度，增加了抗感染治疗的难度。本文报告1例替加环素鞘内注射成功治疗颅内感染的诊治经历，旨在为颅内感染的治疗提供新的思路和经验。

1 病史摘要

患者，男，65岁，因“反复发热、头痛3月余”为主诉入院，诊断：1.脑积水；2.化脓性脑膜炎；3.结核性脑膜炎；4.左肾上腺肿瘤。患者3个月前应用头孢唑肟抗感染治疗，效果欠佳，完善颅脑MRI+脑脊液检查，明确诊断为颅内感染。1个月前于外院住院治疗，静脉应用“美罗培南、利奈唑胺、更昔洛韦、丙种球蛋白”等多种药物治疗后，症状无明显改善，并出现精神症状，昏睡，理解力下降。半月前转院，继续给予“美罗培南、更昔洛韦、利奈唑胺”治疗，仍头痛、间断发热。既往有双侧鼻窦炎伴鼻息肉，3个月前行鼻息肉手术。查体：颈强3横指，布氏征(+)。辅助检查：(2018-6-4 外院)脑脊液检查：透明，细胞总数240×106/L，白细胞120×106/L，单核细胞79%，多核细胞21%；葡萄糖 1.7 mmol/L，氯 115.07 mmol/L，微量蛋白0.62 g/L。

2 治疗经过

入院后给予头孢曲松注射剂2 g静脉滴注1次/d抗感染治疗。查血常规：WBC 7.33×109/L，N 77.7%，L 10.6%。入院第4天，患者仍发热，体温最高38.9 ℃，头痛减轻。输注头孢曲松后出现瘙痒及散在斑疹，融合成片，不除外头孢曲松慢性过敏，更换为阿莫西林舒巴坦注射剂2 g静脉滴注，每6小时1次，皮疹逐渐消退。复查脑脊液：细胞总数270/μl，白细胞140/μl，单个核细胞19%，多核细胞81%；氯 115.73 mmol/L，葡萄糖 1.80 mmol/L，蛋白1 189.1 mg/L；脑脊液结核菌涂片(-)，结核抗体(-)，T-SPOT(-)；鼻窦CT：双侧筛窦、上颌窦、额窦炎症；颅脑MRI：脑膜炎可能性大，三脑室、侧脑室扩张。考虑脑膜炎为继发感染。患者仍反复发热，体温最高39.6 ℃，昏睡。入院第11天更换为莫西沙星注射液，400 mg静脉滴注，1次/d，联合万古霉素注射剂0.5 g静脉滴注，每8 h 1次，体温逐渐下降。入院第13天，患者病情平稳，行右侧脑室腹腔分流术。术后复查血常规：WBC 9.06×109/L，N 78.6%；复查脑脊液：细胞总数190/μl，白细胞7/μl；氯114.2 mmol/L，葡萄糖1.60 mmol/L，蛋白2 292.2 mg/L。入院第18天，患者再次出现体温升高，最高达39 ℃，伴面部抽搐，谵妄。复查血常规：WBC 8.45×109/L，N 78.3%；复查脑脊液：细胞总数800/μl，白细胞100/μl，单个核细胞60%，多核细胞40%；氯 116.9 mmol/L，葡萄糖<1.10 mmol/L，蛋白1 898.8 mg/L。临床药师会诊：建议调整抗菌药物为替加环素注射剂5 mg加入注射用水2 ml 鞘内注射，每次夹闭4 h。鞘内注射替加环素为超说明书使用，已签署知情同意书。继续莫西沙星联合万古霉素静脉输注。入院第20天，脑脊液培养回报：弗氏柠檬酸杆菌(仅对替加环素敏感)，报阳时间0.4 d。入院第26天，患者无发热，精神可，谵妄状态较前好转。复查血常规：WBC 7.09×109/L，N 79.2%；复查脑脊液：细胞总数70/μl，白细胞10/μl；氯 118.1 mmol/L，葡萄糖3.50 mmol/L，蛋白5 189.5 mg/L。替加环素鞘内注射共计9 d，患者出院继续康复治疗。

3 讨论

中枢神经系统感染是因各种病原体侵犯中枢神经系统实质、被膜及血管等引起的急性或慢性疾病，颅脑外伤或手术、广谱抗菌药物的使用等为高危因素[1]。1997-2013年，北京天坛医院ICU研究显示，颅脑手术后所致的颅内感染28.9%是由革兰阴性菌引起[2]。常规的治疗方法如全身静脉给药，因有些抗菌药物不易透过血脑屏障，无法在感染部位达到治疗浓度，然而脑室内注射或鞘内注射抗菌药物时，药物直接作用在脊髓和脑的表面，可迅速在脑脊液中达到有效的抗菌药物浓度，不但减少大量全身用抗菌药物的不良反应，而且起效快，疗程短[3]。

在该患者的治疗过程中出现反复发热的情况，故临床申请抗感染专业临床药师会诊给出治疗建议。患者既往应用多种广谱抗菌药物，疗效欠佳，故多重耐药菌感染可能性大；临床药师根据患者既往应用抗菌药物治疗史，考虑给予替加环素鞘内注射给药，随后患者的脑脊液培养结果为弗氏柠檬酸杆菌(MDR)，药敏试验表明仅对替加环素敏感，进一步印证了临床药师经验选药的正确性。替加环素为甘氨酰环素类抗菌药物，抗菌谱可覆盖万古霉素耐药肠球菌(VRE)、甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)、青霉素耐药的肺炎链球菌(PRSP)及除铜绿假单胞菌以外的其他多重耐药革兰阴性菌(MDR)。该药静脉给药难以透过血脑屏障，炎症情况下脑脊液/血药浓度比仅为5.9%～10.6%，故说明书中的适应证不包括中枢神经系统感染。经查阅文献，替加环素鞘内注射或脑室内注射给药均为个案报道，多为鲍曼不动杆菌或肺炎克雷伯菌感染，剂量多为1～5 mg/次，1次/d或每12小时1次，疗程2周～3个月[4-7]。以此为参考，建议应用替加环素5 mg/次，以2 ml注射用水稀释后鞘内注射，1次/d，注射时反复以脑脊液边稀释边注入，每次夹闭4 h，使药物有充分的作用时间。该患者最终成功救治，康复出院。

本研究表明，替加环素鞘内注射可能是多重耐药菌颅内感染治疗的有效选择之一。结合本病例及查阅的文献，鞘内注射替加环素是安全、有效的，但病例数尚少，且给药剂量、频次和疗程没有统一标准，仍需进一步研究。