程书权：乙型肝炎合并肺结核：一个尚未引起临床关注的“深水区”

本刊记者：陈词

记者：在我国慢性乙型肝炎、肺结核是两个常见疾病，都有专科治疗药物，怎么未引起注意，还成为“深水区”了？

程书权教授：结核病目前仍是常见传染病之一，抗结核治疗需要服用3种甚至更多的药物联合治疗0.5～1.5年，治愈率仅在85%左右，15%的感染者可能需要复治。我国是HBV感染的高发区，约2000万慢性乙型肝炎患者合并肺结核患者占结核患者的10.1 %以上,提示二者合并感染的形势十分严峻。

在抗结核化疗过程中，多数抗痨主打品种如利福霉素类、异烟肼（H）、吡嗪酰胺（Z）、对氨基水杨酸钠（PAS）等均具有不同程度的肝脏毒性，而两种和两种以上的多药联时更甚，在长达6～18个月疗程中。使治疗的依从性、时效性、有效性和治愈率大打折扣。而结核病患者倘若合并HBV感染，在抗痨过程中更容易出现肝损害，不仅许多人由此而被迫停药，增加耐药菌株提前出现的风险，且可能因之而诱发肝功能衰竭甚或致命。

记者：合并感染为什么治疗难度增加？

程书权教授：慢性乙型肝炎患者肝脏解毒功能削弱，对代谢产物、毒物和药物的结合、处理减慢，药物易于蓄积，炎症和纤维化还影响肝脏的血流供应、血管功能和免疫功能，药物清除能力下降，药物半衰期相应延长，药物浓度增加，进而加剧药物的肝毒性；另一方面，抗结核药物大多以明显或潜在肝毒性为主要副作用，加之结核杆菌本身具有的肝脏侵袭风险和毒性作用，治疗难度加大，预后变差，对抗痨药物的耐受速率加快，复发几率大为增高，易于进展为肝衰竭、肝硬化甚至肝癌等，更会在原有基础上加重肝脏损害而被迫中止治疗，使抗痨失败，诱发耐药菌株的产生，甚至成为耐多药性结核成为临床的棘手难题。慢性乙型肝炎患者抗痨时出现肝损害的危险性增加5.8倍，总体病死率达22.7%，合并黄疸、腹水及肝性脑病者病死率更高。对临床制定抗痨方案、遴选抗结核药物等提出了更高的要求。

记者：您牵头的课题组正在开展这方面的研究，目前已经得到哪些有益的启示？

程书权教授：我们课题组通过对158例慢性乙型肝炎合并肺结核患者进行系统观察，结果显示：与单纯慢性乙型肝炎相比，合并感染者的血清白蛋白、胆碱酯酶水平降低；合并感染者的血清谷草转氨酶、总胆红素随着肝脏炎症程度和纤维化程度的加重而升高，胆碱酯酶则降低；与单纯慢性乙型肝炎相比，合并感染患者肝组织内CD4+T淋巴细胞和CD20+B淋巴细胞数量减少，CD8+T淋巴细胞升高；在合并感染患者，随着肝脏炎症程度的加重，肝组织内CD4+,CD8+T淋巴细胞，CD20+B淋巴细胞，CD57+NK细胞均升高；在40 U/L＜ALT＜80 U/L的合并感染者中，多数存在中度以上炎症及肝纤维化改变，肝组织炎症损害程度及Ishak评分均高于单纯慢性乙型肝炎患者；合并感染者肝脏病理损害明显，即使ALT水平轻度以下升高，炎症程度达2级以上者仍占73.2%，纤维化程度达2级以上者占59.8%；合并感染者联合恩替卡韦抗病毒加标准方案抗结核治疗，HBV DNA水平下降迅速，明显优于单独抗痨组。治疗6个月后，加用抗病毒者HBV DNA阴转率95.1%，肝损害发生率14.6%，抗痨疗程中断比率9.8%，均显著优于单纯抗痨组。提示合并感染者在进行抗痨治疗前，应动员患者行肝穿刺病理检查，充分评估肝脏炎症及纤维化程度，利于指导临床定制合理的抗痨和抗HBV治疗方案。抗痨联合抗病毒治疗利于控制HBV复制，大幅度降低肝毒性反应，顺利完成抗痨疗程。

记者：请谈谈合并感染者抗痨治疗的注意事项

程书权教授：目前我国对初治肺结核的治疗普遍采WHO推荐的短程化疗方案2S(E)HRZ/4HR，将HRZE等作为抗结核治疗的一线联合用药。治疗的基本原则依然为早期、联合、适量、规律、全程。由于结核杆菌对抗痨治疗反应慢、易耐药，需要多种长期联合，未达疗程的治疗中断后复用疗效会降低甚至耐受，使抗痨作用反弹或出现耐药株，进而选择出耐药结核菌或超级耐药株的出现。其中除S（链霉素）、E外，H、R、Z均有一定肝脏毒性，甚至在用药过程中以罹发药物性肝炎为主要副作用，其发生率达8%～30%，被迫停药率达32%，尤其是在强化治疗期。各种抗痨药物引起的药物性肝炎频率不同: Z、R、丙硫异烟胺(Pto)、氨硫脲和PAS的频率较高；H的频率相对较低；利福霉素类中的R与利福喷丁（RFT）肝毒性接近，利福布丁肝毒性最小；E和氟喹诺酮类药物极少引起；S、卡那霉素、卷曲霉素、紫霉素和环丝氨酸等基本不发生。目前药物性肝炎等不良反应依然是导致抗痨治疗终止或中断的主要原因，在慢性乙型肝炎基础上甚至会出现致命的肝坏死或急性肝衰竭。由于需要联合用药，3～4种抗痨药物同时应用更容易发生肝损伤，患者往往被迫停用抗痨药物而造成结核杆菌耐药性增加和治疗失败，严重者可因此而致命。一般认为，一线抗痨药物所致肝损害发生率最高，占所有抗痨药物不良反应之首，二、三线抗痨药物肝毒性较小，但疗效弱，易诱发耐药，应用后需延长疗程，增加疗程的不确定性，患者的依从性变差。而治疗耐药性结核需要选用4～5种一、二线药物应用18～24个月，发生肝损害的可能性明显增加。

对于因药物性肝炎而被迫中断治疗后重新给抗痨药物者,宜遵循以下原则： ⑴当ALT和AST降至2倍ULN以下时，才可以考虑开始；⑵R肝毒性较小且杀菌作用更强大，故重新给药应先从R开始，而非先给H，R可与E同时给药，亦可单独应用；⑶重新给药宜从小剂量用起,逐渐递加至治疗量，如H和R分别从50mg/次和150mg/次开始，然后每3～4天分别加量50～100mg和150mg,直至达到推荐治疗剂量；⑷应避免再次使用Z；⑸如复现肝功能异常，先停用最后所加药物；⑹基线ALT水平偏高的肝病患者, 应待ALT降至基线水平时再酌情重新给药,给药方式同前。另外,合并感染的患者大多机体抵抗力较低，需注意了解有无伴发其他基础疾病，尤其注意特殊情况如无反应性结核,肺外结核，或合并肺癌、支气管扩张，免疫功能缺陷如合并HIV、免疫抑制剂应用期间、自身免疫性肝炎及青年女性患者服药期间的意外怀孕、合并酒精性肝硬化等。注意甄别与处理肺部感染，提高机体的免疫能力。

记者：合并感染者如何抗HBV治疗？

程书权教授：抗痨同时联合抗HBV治疗，能显著降低HBV DNA水平和肝损害程度。对结核杆菌和HBV合并感染者，不宜盲目参照单纯肺结核或慢性乙型肝炎防治指南要求制定抗痨方案或抗HBV措施。目前对合并感染者临床倾向于在抗痨用药前先一步给予抗HBV作用强的NAs控制HBV DNA，持续用药至8～12周后再联合应用抗痨，遴选药物时尽力避免含有H、R和Z的组合，密切观察肝功能的动态变化，必要时配合应用水飞蓟宾葡甲胺等护肝药物，可明显提高抗痨的有效性和耐受能力，大幅减少治疗过程中的肝损害及结核杆菌耐药的发生机率，增强患者对治疗的信心及依从性。相对于慢性乙型肝炎，肺结核疗程较短，多数初治病例仅需6～12个月的抗痨时间。在肺结核达临床治愈后再酌情调整慢性乙型肝炎的治疗计划,若肝功能和HBV DNA持续稳定于正常水平，需观察乙肝五项指标的应答情况，按照指南要求确定停药时间，对肝功能正常而HBV DNA持续阳性者，可在密切观察肝功能变化的情况下停用抗HBV药物，以免诱发HBV耐药。

记者：您对提高合并感染者治疗效果有何建议？

程书权教授：目前二者合并感染者临床尚缺乏切实得力的应对措施，对提高患者治疗效果方面有如下建议：⑴更新模式，转变观念：尽快转变疾控督查、定点医院诊疗、基层卫生机构负责转诊和随访管理的“三位一体”模式，才能很好地解决外来流动人口之中的防控盲区；⑵整合资源，建立平台:应由卫生主管部门牵头组织结核防控、呼吸内科、肝病、放射影像等多学科或边缘学科跨专业人员结盟，尽快建立合并感染患者的数据库，做到资源共享，制定科学合理的个体化治疗计划，避免患者辗转于不同科室，推诿扯皮的现象发生；⑶加强对合并感染者的基础与临床研究；⑷重视合并感染者的临床治疗矛盾。在目前还没有更佳控制手段出台的前提下，临床宜注意对合并感染者做好治疗前评估、治疗中监测，提高对化疗失败、中断停药可能性的认识；⑸合并感染者抗HBV治疗疗程宜更灵活，不必完全照搬指南。