扁平疣药物及光电治疗的研究进展

黎 毅，范 琴，姚 艳，李 娜，王树坚

（曲靖市妇幼保健院，曲靖 655000）

扁平疣（verruca planae）是一种由人类乳头瘤病毒（human papillomavirus, HPV）引起的传染性皮肤病，好发于儿童及青少年，男女发病率无显著差异，主要通过密切接触传播，儿童发病率约为2%～20%［1］。扁平疣以皮色或褐色、散在或群集的扁平角化性丘疹为特征，好发于面部、手臂等暴露部位，其中面部扁平疣主要由3型和10型HPV引起［2］，有一定的损容性。其主要依靠临床表现确诊，必要时可通过刮取皮肤表面过度角化的碎片来进行确诊，病理活检也具有一定的参考价值。虽然扁平疣在2年内有60%的几率可自行缓解，但在部分人群中即使经过治疗也可持续数年，并引起患者显著的社会心理学效应。本研究旨在介绍近年来常用于治疗扁平疣的部分药物及光电疗法，以促进扁平疣治疗方案的选择。

1 药物

1.1 抗病毒药物

1.1.1 重组人α-2b干扰素注射液

重组人α-2b干扰素注射液是利用携带有人白细胞干扰素α-2b基因质粒的重组假单胞菌生产的，具有广谱抗病毒的作用，系统应用可抑制HPV病毒的复制及疣体细胞的增殖，并且可以调节宿主的免疫功能［3］。其皮损内注射可引起局部皮损的非特异性炎症反应，从而对靶细胞产生细胞毒作用。Scott等［4］的研究表明，高纯度的干扰素局部注射可导致强烈的局部炎症反应持续超过24 h。

1.1.2 儿茶素E

儿茶素E（sinecatechins）是一种从绿茶当中提取的儿茶素软膏，2006年由美国食品与药品监督管理局批准使用。其抗病毒的作用主要依赖于其强大的抗氧化作用，并且它可以渗透进表皮细胞内干扰病毒的黏附［5］。儿茶素E的主要活性成分之一——儿茶素，可通过阻碍抗凋亡病毒蛋白E6及E7的活动诱导HPV感染细胞凋亡［6］。因此，儿茶素E可以重建HPV感染细胞的凋亡机制。

1.2 免疫调节剂

1.2.1 咪喹莫特

咪喹莫特其实并不是真正的抗病毒药物，其主要通过增强机体对人类乳头瘤病毒的免疫反应而发挥作用。咪喹莫特能刺激外周血单核细胞和角质形成细胞分泌α-干扰素、肿瘤坏死因子和白细胞介素-1、6、8等细胞因子［7］。这些细胞因子通过细胞毒性作用刺激局部免疫反应作用于人类乳头瘤病毒，但并不造成组织损伤。考虑到药物的穿透程度，Niiyama等［8］预测位于面部的、越薄的皮损效果越佳。

1.2.2 卡介菌多糖核酸

卡介菌多糖核酸（the bacillus calmette-guerin polysaccharide nucleic acid, BCG-PSN）是一种由美国食品及药品管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准的可用于治疗慢性支气管炎、流感及哮喘的免疫调节剂［9］。卡介菌多糖核酸也不是真正意义上的抗病毒药物，它是一种新型的免疫调节剂，可以激活单核-巨噬细胞，通过增强自然杀伤细胞的功能来提高机体的免疫力，从而达到抗病毒的目的。

1.2.3 胸腺肽

胸腺肽（thymosin）主要由胸腺组织分泌而来，临床上常用的胸腺肽是提取自小牛胸腺的小分子多肽。胸腺肽是一种免疫调节剂，具有调节和增强机体免疫功能的作用，通过刺激外周血T淋巴细胞释放各种炎性因子，同时上调T淋巴细胞表面细胞因子受体的水平，以此来调节机体的免疫功能。张甜等［10］研究发现，胸腺肽可刺激Th辅助细胞，从而增强淋巴细胞的吞噬作用。

1.3 抗有丝分裂的药物

5-氟尿嘧啶、足叶草脂、博来霉素、维A酸类等抗有丝分裂的药物均可抑制HPV感染细胞的细胞核分裂和DNA合成，从而阻止细胞分裂，诱导细胞坏死。上述药物对扁平疣有一定的疗效，但是其常常复发，多发性皮损患者的复发率更高［2］。

1.4 中药

中医认为扁平疣多属内虚，复外感风热毒邪，气血失和，凝聚肌肤，或肝旺血燥、筋气不荣，或湿热蕴结、气血淤滞所致［11］。目前常用的治疗扁平疣的方剂包括平肝活血方、治疣汤、马齿苋合剂等，板蓝根注射液及柴胡注射液也常用于扁平疣的治疗。

2 光动力疗法

从上个世纪起，光动力疗法（photodynamic therapy,PDT）作为一种新技术已尝试用于扁平疣的治疗当中。据Fabbrocini等［12］的报道，当传统的治疗方法失败时，局部外敷20%的氨酮戊酸（aminolevulinic acid, ALA）行PDT是一种有效的可行方法。尤其对于面部难治性扁平疣患者，3～4次光动力治疗即可完全清除皮损［13］。PDT治疗扁平疣的副作用较小，在治疗过程中可能有轻微的瘙痒、刺痛、渗液、结痂，1～2 d后即可缓解，无明显的色沉及瘢痕形成［14］。部分研究［15-17］将PDT用于免疫抑制的未成年患者，取得了良好的效果，并且没有留下严重的不良反应，因此对于系统性红斑狼疮、艾滋病、器官移植等免疫功能有问题的患者可以考虑采用PDT。PDT的皮损清除率与光敏剂浓度无关，皮色的皮损对PDT的治疗反应较好。Li等［18］的研究同时表明，ALA治疗扁平疣患者的最佳浓度为10%，在此浓度的基础上可获得较好的治疗效果，并且出现副作用的概率较低。也有研究认为，光敏剂浓度的选择主要跟地理差异有关，国内多使用10%的ALA治疗扁平疣，而国外主要选择20%的ALA，至于产生这种差异的原因则有待进一步的研究［19］。

3 激光治疗

3.1 CO2激光及CO2点阵激光

3.1.1 CO2激光

1970年，CO2激光（carbon dioxide laser）首次应用于皮肤疾病。由于其可连续地提供有效的功率和能量密度，在国内外首次掀起了激光医疗热潮。CO2激光具有高定向、高亮度、高单色等激光的共同特点，其输出波长为10 600 nm，处于水的强吸收带，因此CO2激光的作用是非选择性的，所造成的组织损伤取决于激光的功率、组织的热传导性和激光作用的时间。扁平疣的激光治疗既往首选CO2激光，根据疣体大小，选择合适的功率直接汽化或碳化皮损。丁小洁等［20］使用CO2激光治疗扁平疣，结果显示192例患者总有效率可达92%，平均治疗次数为1.72次。在不同的研究中，使用CO2激光治疗扁平疣的治愈率为52%～64%。近年来，由于CO2激光治疗扁平疣的不良反应频发（包括色素改变、感染及延迟愈合、瘢痕、焦痂等），CO2激光已不再作为扁平疣的首选治疗。

3.1.2 CO2点阵激光

点阵技术于2005年由Roxy Anderson提出。采用特定技术将激光的光斑缩小成许多直径为70～100 μm的微小光斑，使其呈像素分布，占治疗区域总面积的10%～20%，CO2点阵激光基于此原理而产生。CO2点阵激光属于剥脱性点阵激光，可去除部分皮肤，诱导真皮层胶原再生和表皮再生，目前主要用于治疗痤疮瘢痕、细小皱纹和毛孔粗大等问题。近年来，CO2点阵激光亦被用于扁平疣的治疗当中，通常与PDT联合进行治疗。姜群群等［21］的研究发现，经3次联合治疗后有93.8%的患者的症状可获得完全缓解。

3.2 脉冲染料激光

585 nm 及 595 nm 脉冲染料激光（pulsed dye laser,PDL）曾成功地治愈过蜘蛛痣、红色的痤疮瘢痕以及扁平疣。这可能与脉冲激光对氧合血红蛋白的选择性光热作用相关，其选择性作用于疣体真皮乳头层的微毛细血管，通过破坏血管达到消除疣体的目的［22］。PDL与冷冻疗法和CO2激光相比，疼痛感较轻，副作用较少，治疗效果也相对较好［23-24］。目前PDL用于治疗扁平疣的研究较少，主要受PDL的费用、治疗次数及疼痛的限制。国外仅有8篇PDL治疗扁平疣的相关报道，其治愈率从14%到100%不等［25］。

3.3 532 nm倍频Q开关激光

532 nm激光主要用于色素较深的扁平疣。倍频KTP Nd:YAG激光穿透表皮直接作用于疣体基底存在的色素颗粒，色素颗粒吸收能量瞬间发生爆破，对疣体起直接破坏作用。王琼玉等［26］研究认为，倍频KTP Nd:YAG激光还可直接杀灭HPV，同时激活局部免疫系统，对扁平疣起抑制作用。并且黑素颗粒的脉宽高于周围组织的脉宽，在去除色素的同时，不会损伤周围的正常组织。Maranda等［2］的研究报道，6例扁平疣患者使用倍频KTP ND:YAG激光治疗后，随访6个月发现无复发、色沉及皮肤纹理改变的情况。但国内部分研究认为，532 nm激光波长较短，穿透深度较浅，对于角化性皮损或者较厚的扁平疣皮损治疗效果可能不佳［27］。

3.4 2 940 nm ER:YAG 激光

铒激光是一种固体激光，其波长为2 940 nm，正好位于水的最高吸收峰值。人的皮肤组织含有大量的水份，因此表皮对铒激光吸收率很高，而表皮基底层含有大量的黑素细胞及黑素颗粒，这就导致真皮层及皮下组织对此波长光的吸收率较低。在使用铒激光治疗皮肤疾患时只会引起皮肤的微剥脱，且对真皮胶原纤维有一定的热刺激作用，这就意味着铒激光引起皮肤留下色沉、瘢痕等问题的概率较小［27］。铒激光对皮肤只有微剥脱作用，因此在选择该激光对扁平疣进行治疗时，要求皮损的厚度不宜过厚，也可联合其他治疗手段对扁平疣进行治疗。Song等［28］的研究报道，2 940 nm ER:YAG激光联合PDT在扁平疣的治疗中取得了显著的成效，用铒激光先磨除部分病损皮肤可促进光动力的效能。

4 强脉冲光

强脉冲光（intense pulsed light, IPL）是一种非相干的宽谱光，波长多为500～1 200 nm，因此其覆盖了多种靶色基的吸收峰值，包括黑色素、血红蛋白、水等。IPL治疗扁平疣的机理尚不清楚，既往国内外用IPL治疗扁平疣的文献较少。王琼玉等［26］曾使用560 nm IPL治疗顽固性扁平疣，认为基底层黑色素能通过选择性光热作用产生破坏疣体的作用，IPL治疗扁平疣的效果欠佳，与Q开关ND:YAG激光相比，其治疗的次数更多。薛文群等［29］使用IPL治疗扁平疣时联合了5-氨基酮戊酸，Zhang等［30］使用IPL治疗扁平疣时联合了BCG-PSN，两者的研究均表明IPL治疗扁平疣是有效的。

a andation)5%Erythema and edema (9%entation (9.4%), desquam entation (1)entation (8.7%),)1%), escharosis (6%Adverse reactions)0%), erythem ), purpura Erythema and edema, pigment Pain (1 0%3.3%0), scar a (8 edem1.6%), pigm entation (2 Pigm0 Hypopigm pain (9%0%)Pigm3%(1(4)(1No No Scorching, edema, pigmentation ed diseases (1 No,,0%,4%The total effective rate is 9.0,8%The total effective rate is 1 2%,pletely 0%The total effective rate is 15%The recovery rate is 93.3%The total effective rate is 80 The recovery rate is 62.5%.7.5%.The total effective rate is 7 The recovery rate is 71.1%1.2.The total effective rate is 7, no 6.0%8%, skin texthe recovery rate is 9,2%the recovery rate is 8 no recurrence.2.5%, the re-, no the recovery rate is 5).ere com 3.3%.recurrence rate is 2 8 of them w 0%.8.9%0 as 3 Result the recovery rate is 6 2rate is 1 recurrence.9), the recurrence the clearance rate of skin lesions was 81.68%5%cleared (78%, the total recovery, the rate w currence rate is 1 ture improvement (1 recurrence.Number of treatment 1.72 2.5652)1.37(1～1.843)(1～1.24)lanae 33(1～22.4 ca p 3 m 3 m Light spot 3 m m m m m 7 m疗---5～2～-2～--治电光/cm 2 nm, 1.3～1.9 J/cm 2 Wavelength,0 nm, 15～17 J/cm D light 630 nm, 60～100 mW 0 nm, 0.5～3 W 2 nm, 1.2～1.5 J/cm 0 nm, 23～27 J/cm 2平的疣0 nm 2 0 0 nm, 10～30 joules 2 2扁0 4 1 energy LE hotoelectric therapy of verru 0 6 10 6 1 5 nm, 9～14 J/cm 95 3 53 5-2 99 5 65表Tab. 1 P bi-The com nation thera-N N py G-PS T G-PS-BC PD --Interferon ointment Photodynamic therapy-BC Interferon ointment Interventions CO2 dot m Photody-CO2 laser namic thera-apy trix laser L PD 32 nmd:5KT P N YA G 40 nm AG 2 9L IP ER：Y Number of arts 5)4 f l at w 83.81(55～2506--3883--5567-0)Age 4 34(29～Female 0 1 Male 2 Number of patients 21 Author Yang［19］36 7)5)33.6(16～2(22～1 48 1 5514 6 92 3 Ding［20］Jiang［21］6)35.3 5(12～52 7 23 Grillo［31］2)3 23(8～-0 2-12-2 35 4 Chen［32］Wang［26］54 2)26.7(14～52 15 04 Song［28］74 7)6)22.8(12～34.24(18～0 35 1 168 6 43 2 Balevi ［24］Zhang［30］---54 Wang［26］-

5 总结与展望

近年来，随着医疗科学技术的迅速发展，研究者们对扁平疣的治疗创新了多种技术途径。在对患者进行治疗方式的选择时需要根据皮损的类型、部位、厚薄及患者的年龄、疼痛耐受、经济承担能力、美容需求等多个方面进行综合考虑。如扁平疣呈淡粉色的患者可以选用PDL进行治疗，如呈棕色或褐色、厚度较薄的皮损可以选用532 nm倍频KTP Nd:YAG激光进行治疗。免疫耐受及难治性、复发性扁平疣的青少年患者可选择疼痛感较低、不良反应较少的PDT联合胸腺肽、卡介菌多糖核酸等免疫调节剂进行治疗。而对外观及体验感要求高的患者可以采取联合治疗，如IPL或者2 940 nm ER:YAG激光联合PDT，既可以达到美容的效果，亦可以达到较好的疗效。皮损较厚且经济承受能力不高的年纪较大的患者可以采取CO2激光联合外用药物的方式进行治疗。

扁平疣病程长，病情顽固，复发率高，好发于免疫力低下的患者，常常给患者带来生理及心理的负担。目前扁平疣的治疗手段较多，在治疗过程当中，需要根据患者的具体情况制定个体化策略，以期尽量减短患者的误工期，减轻不良反应的发生。随着科学技术的发展，越来越多的药物及光电治疗已投入扁平疣的治疗当中，相信在不远的将来，我们可以对扁平疣的治疗作出更好的决策。