固体剂型药品的储存环境因素分析

李 冰 陈立新

辽宁省金秋医院药剂科，辽宁沈阳 110016

固体剂型是药物按形态分类时最常见的剂型，约占总药物制剂的70.00%[1-2]。我院固体制剂占药品日常配备总数的50.12%，种类最多。固体制剂在制备的前处理阶段往往要经历如粉碎、过筛、造粒、干燥等相同的单元操作，以保证药物在制剂中的混合均匀度、含量准确性，使得固体制剂中各个剂型间在储存等方面有着密切的相关性和相似性。固体剂型有比液体制剂更好的稳定性、较低的生产成本、更方便携带与使用的优势，在实际医疗过程中医疗机构甚至患者居家治疗均得到了广泛的应用，其储存的规范性直接关系到公众的健康甚至生命安全。固体制剂的药物分子流动性小，即使最小单元的药物制剂间的稳定性也成多态性，固体的非均匀体系是其与液体剂型均匀体系不同的重要特性，也使得固体剂型药物的稳定性研究成为一项多因素影响的繁杂工作[2]。本研究以非均匀相为特点的固体制剂为代表，总结这类剂型药品的储存特点，为开展药品质量控制管理工作、保证医疗安全、规避药品质量风险提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

2020年1～4月辽宁省金秋医院药品目录中409种固体制剂药品说明书中的“贮藏项”下的储存要求。

1.2 方法

依照《中华人民共和国药典》2015年版中药品管理的法规、标准和规定[2]，对固体制剂剂型药品说明书中“贮藏项”下的“湿度”“温度”“光线”和“密闭程度”四项储存要求进行统计。

2 结果

2.1 固体制剂的剂型组成

我院816种药物的剂型按药物形态分类，其中固体剂型药物种类最多，为409种，占50.12%。固体剂型中，片剂种类最多，为237种，占总药品数量的57.95%；其次数量多的药物分别为胶囊剂、破壁饮片（表1）。

表1 固体制剂的剂型组成

2.2 固体剂型药物湿度要求情况

固体剂型药品的表面积越大，药品吸湿的程度越高。饮片、散剂和中药丸剂对储存条件的湿度要求最高，有湿度限制的品种数占该种剂型药物的比例分别为100.00%、83.33%和54.55%。但贴剂、吸入（粉雾）剂、冻干粉和植入剂品种均无湿度限制（表2）。

2.3 固体剂型药物温度储存情况

对温度的限制分为2～8℃、凉暗处、阴凉处、室温和避免高温的不同温度控制区间，其中在室温条件保存的药品种类最多。冻干粉、粉剂和植入剂中全部品种对温度有要求（表3）。

2.4 固体剂型药物光线限制要求

药物光线储存条件分为避光、遮光和暗处不同条件限制。破壁饮片、颗粒剂、散剂和植入剂中的药物品种均无光线要求。冻干粉需要有光照限制的比例最高，占75.00%（表4）。

表2 固体剂型药物湿度要求情况（n）

表3 固体剂型药物温度储存情况（n）

表4 固体剂型药物光线限制要求（n）

2.5 固体剂型药物密闭性要求情况

破壁饮片、颗粒剂、中药丸剂和散剂中的全部品种均有密闭性限制，植入剂无密闭性限制。其中片剂中的5个品种需密封且保存在原包装内（表5）。

表5 固体剂型药物密闭性要求情况（n）

2.6 固体剂型中、西药物按药理作用分类储存条件分析

将409种固体制剂药物按17种药理作用分类，数量以循环系统、神经系统和消化系统位列前三位，分别为119、53 和46种。根据储存项中“光、温、湿、密”的15种条件限制情况进行汇总，以抗肿瘤、维生素和矿物质类以及抗微生物药物需光、温、湿、密四项共同限制的比例最高，占该药理作用类别比例分别为16.67%、15.38%和10.71%（表6）。

表6 固体剂型按药理作用分类储存条件分析（n）

3 讨论

3.1 固体剂型药物稳定性的特点

固体剂型药物发生物理化学变化的速度缓慢，制剂形状较为固定，与外界接触的药品表面先发生变化，而被药品表面包裹在内部的药品未遭受外界环境的影响，后发生或并不发生分解等物理化学改变，造成内外药品成分变化程度不均一。另外，固体剂型药物由于含水成分少，外界因素中水分含量的改变对药品质量影响比重较大。因此，固体制剂的稳定性受多各方面影响，外部储存环境研究也是需多方面综合分析的工作[3]。

3.2 湿度环境因素对固体剂型药物稳定性的影响

固体剂型药物从周围环境吸纳水分，使得药物分子与水分子之间不断形成氢键等分子间作用力，直至药物中的水分含量与环境中的水分含量达到平衡。所以药物吸收外界水分的水平除了与药物本身特性相关外，与药品周围储存环境中相对湿度关系密切。固体制剂暴露于空气中，随着空气湿度的增加，固体粉末的流动性也随之下降，甚至发生粉体固结或破裂、固体表面润湿和液化、促发化学反应等变化，从而降低药物的稳定性，不能保证药物的有效性和安全性，因此，按要求控制湿度是维持药品稳定性的重要一环。药品养护中各库房的相对湿度应控制在35%～75%[2]。中药制剂储存应根据中药材的特性储存，湿度过大时盐质较多的中药材易出现泛潮，含脂肪较多的中药饮片易出现酸败，中药蜜丸易发生霉变。所以相较其他药品中，中药饮片应储存在相对湿度不超过60%的环境中[4]。同时，由于散剂的易吸湿性，药典中[3]指出控制散剂质量的重要措施是防止散剂在储存过程中吸湿。

3.3 温度环境因素对固体剂型药物稳定性的影响

环境温度的变化也是影响药物降解速率的重要因素。药物制剂的生产、运输和储存过程中依据药物特性和剂型特点控制合适的温度以保证药物制剂的稳定性尤为关键。本研究显示，片剂中需要保存在室温条件中的比例最高，达78.86%。但本研究中固体剂型中各说明书中对于室温（常温）的定义标准不同，如贝尼地平片（可力洛）的储存温度为室温（1～30℃）、司来吉兰片（咪多吡）的储存温度为室温（25℃以下），唑来膦酸注射液（盖柠）的储存温度为室温（15～30℃）等药物的说明书项下的室温要求与药典中规定不一致。《中国药典》中对于室温的范围是10～30℃，且《中国药典》中将常温与室温的概念等同，温度范围一致。对比《美国药典》[4]、《日本药局方》[5]及《欧洲药典》中[6]室温与常温概念不同，日本协和发酵麒麟工业株式会社生产的贝尼地平片（可力洛）参考的是日本药典中常温规定范围（1～30℃），芬兰奥利安集团生产的司来吉兰（咪多吡）参考的是欧洲室温范围（15～25℃）[6]。可以看出，国外生产药物说明书中相关要求的数据来源与所在国家的药品质量标准中的规定有关。

我院冻干粉制剂有4种，均为微生物或生物大分子制剂，其中凝血酶冻干粉储存温度为10℃以下，其余三个冻干粉品种均需储存在2～8℃的条件下。我院四种冻干粉陈列在2～8℃的冷藏冰箱中，以保护微生物、生物大分子的生物活性[7]。

本研究中16种颗粒剂中仅有1种在说明书中写明了需要在室温条件下储存，占6.25%，其余15个品种均未标明温度要求。药物与辅料充分混合制成软材后制粒、整粒生产出的颗粒剂，团聚性、吸湿性较散剂小[2]。本研究显示我院散剂药物中有温度限制程度为50%，颗粒剂较散剂的制剂稳定性更高，无需限定特殊储存条件便可保持制剂的品质。

3.4 光线环境因素对固体剂型药物稳定性的影响

日光中紫外线等光线作为常见的辐射能量可激发药物发生光化反应、氧化反应，引起药物成分的改变，影响其疗效和安全性[8-9]。本研究中，礼来苏州制药有限公司生产的头孢克洛缓释片（希刻劳）温度限制为凉暗处（避光并不超过20℃），但光线限制为遮光，两项中对于储存环境的光线要求不统一，考虑遮光对光线限制较避光更高，该药品应在遮光且低于20℃的条件下储存。药典中无“暗处”等相关规定，提示各药品生产企业制定说明书时应规范术语，以利于药品统一管理。

3.5 包装密闭环境因素对固体剂型药物稳定性的影响

适宜包装的密闭程度可阻止外界因素对药品的影响，密封的保存条件严于密闭。药物从原包装中取出后暴露于空气中，会受到空气中氧气、光照、水汽、温度等各种外界因素的影响[10-11]，其中硝苯地平控释片（拜新同）和阿司匹林肠溶片（拜阿司匹林）说明书中都要求密封保存，且从铝塑板中取出后应立即服用。国产硫酸氢氯吡格雷（泰嘉）需要保存在密封且干燥的条件下，但进口后分装的硫酸氢氯吡格雷（波立维）储存项没有任何要求，且固体制剂中波立维是唯一没有储存要求的药物品种，考虑瓶装多剂量包装的泰嘉严密性差于铝塑单剂量包装，需要更加严格的储存环境[7，12]。进口药品孟鲁司特钠片（顺尔宁）遮光、室温（15～30℃）、防潮保存，国产的孟鲁司特钠片遮光、25℃以下、密封，不同厂家生产的同种药品对于密闭的要求程度不同[13]。

3.6 不同药理特性固体制剂对储存条件要求不同

在溶液环境中易变质的药物可制成固体制剂，以保证这类药物在有效期限内药品的剂量和效能都能达到质量标准。实际药品制备中按药品药理特性制成合适的剂型，如本研究中易招虫侵蚀的白芷、北沙参制成破壁饮片能保证药物品质[14-15]；维生素、抗微生物成分药物多含有不稳定的化学基团，易发生水解或氧化反应[16-17]。本研究显示，西药制剂中的抗肿瘤药物、维生素和矿物质及抗微生物药物对四项储存条件均有限制的比例最高，这几类药理作用的固体制剂应严格按照说明书中条件规范地储存药物。

综上所述，光线、温度、湿度和密封程度等这类药品的外环境综合影响固体制剂药物的稳定性，带来不可预期的危险和不可逆转的危害。药剂科作为药品质控管理的关键成员，应持续结合药品剂型和药理作用特点加强药品的储存管理，控制药品质量，做好药物的保障工作[18-20]。