晚期前列腺癌治疗进展

孔琪 王章桂

安徽省第二人民医院（合肥230011）

前列腺癌是男性泌尿系统最常见的恶性肿瘤，在欧美国家发病率较高，是美国男性癌症死亡的第二大常见原因（10%），仅次于肺癌［1］。据估计，2019年美国新增174 650 例前列腺癌，31 620 例将死于前列腺癌［1］。近年来，中国男性前列腺癌的发病率逐渐升高，尤其在年龄超过70 岁的老年患者中，严重影响了老年男性的生活健康［2］。前列腺癌早期缺乏特异的临床症状，发生较隐匿，临床上主要表现为尿频，尿急、夜尿增多、尿流细弱，与前列腺增生症状类似；当出现明显的症状时，疾病多发展至中晚期［3］。对于早期前列腺癌的治疗，临床上多采用根治性前列腺癌切除术，腹腔镜下前列腺癌根治术，立体定向放疗（stereotactic radiotherapy，SBRT）。然而前列腺癌极易发生骨转移，临床上多数患者初诊时即失去了根治性治疗的机会。对于晚期前列腺癌，化学治疗，内分泌治疗是最常采用的治疗方法，但近些年来，靶向治疗、免疫治疗迅速发展，显著地改善了晚期前列腺癌患者的预后；对于寡转移灶的前列腺癌患者，雄激素阻断治疗（androgen-deprivation therapy，ADT）联合放疗、减瘤性手术也可带来很大的生存获益。下面，本文将对晚期前列腺癌的最新治疗进展作一综述。

1 内分泌治疗

前列腺癌是一种激素依赖性疾病，在前列腺癌的治疗中起到至关重要的作用，对于已经采用手术去势或药物去势的晚期前列腺癌患者，长期口服雄激素受体拮抗剂可显著改善生存预后。临床上较常使用的雄激素拮抗药物包括氟他胺和比卡鲁胺；醋酸阿比特龙、恩杂鲁胺、阿帕鲁胺这类新药也广泛应用于临床治疗上。

1.1 醋酸阿比特龙醋酸阿比特龙在体内可转化成阿比特龙，后者是一种雄激素生物合成抑制剂，它可以抑制17α-羟化酶/C17，20-裂解酶（CYP17），该酶在睾丸，肾上腺和前列腺肿瘤组织中表达，是雄激素生物合成必须的一种酶类，因此可起到抑制肿瘤生长的目的。2020年日本发表的一项Ⅲ期，双盲的随机临床研究表明，对于高危转移性前列腺癌患者，醋酸阿比特龙联合强的松显示出了良好的疗效和安全性，且生存获益是长期的，醋酸阿比特龙组总体5年生存率为69.2%，安慰剂组为53.7%，死亡风险也较安慰剂组低39%，但高血压、低钾血症、3 ～4级肝毒性的发生率较安慰剂组增加。作为一种潜在的标准治疗方法，醋酸阿比特龙可改善这类新诊断的高危转移性前列腺癌患者的预后［4］。一个大型的观察性研究指出，对于发生转移的晚期前列腺癌，口服醋酸阿比特龙可显著降低中枢神经系统（the central nervous system，CNS）事件的发生率（如椎体转移引起脊髓压迫，脑转移等），但该研究还需要进一步评估治疗持续时间、药物的剂量及患者的总生存率对CNS 事件的影响［5］。

1.2 恩杂鲁胺恩杂鲁胺是一种雄激素受体抑制剂，能够竞争性抑制雄激素与受体的结合，并且能抑制雄激素受体的核运转以及该受体与DNA 的相互作用。FDA 已经批准该药用于治疗既往多西他赛化疗失败后的转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）。在Ⅲ期的ARCHES 临床研究中比较了恩杂鲁胺联合ADT 与安慰剂联合ADT 治疗在转移性激素敏感性前列腺癌（metastatic hormone-sensitive prostate cancer，mHSPC）患者中的疗效，结果表明恩杂鲁胺组较安慰剂组可降低61%的影像学进展及死亡风险，且3 级及以上不良事件发生率无明显上升（24.3%vs.25.6%）；恩杂鲁胺联合ADT 可显著降低前列腺特异性抗原（prostate-specific antigen，PSA）进展风险，首次有症状的骨骼事件、去势抵抗和疼痛进展的风险，启动了新的抗肿瘤治疗；但是还需要更多的研究来明确恩杂鲁胺与雄激素受体抑制剂或化疗联合使用的顺序［6］。ENZAMET 的Ⅲ期临床试验中，将1 125 例发生转移的，激素敏感性前列腺癌患者随机分为恩杂鲁胺组和标准治疗组（比卡鲁胺、尼鲁米特或氟他胺），在中位34 个月的随访中，结果显示恩杂鲁胺组生存率（overall survival，OS）显著提高，3年的OS 为80%（标准治疗组为72%），PSA 和临床无进展生存期（progressionfree survival，PFS）也显著延长，但乏力、癫痫的发生率较标准治疗组明显增多，尤其在早期接受过多西他赛化疗的患者中；这项试验的主要限制是在第一次计划的中期分析中发现有利证据的后果，这种早期的分析可能高估了最终的治疗益处［7］。

1.3 阿帕鲁胺阿帕鲁胺是第2 代非甾体雄激素受体抑制剂，2018年在美国批准上市，临床上用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌。它的作用原理与恩杂鲁胺相似，也是抑制雄激素与受体结合，阻止雄激素受体向肿瘤细胞的细胞核中转移。起到抑制雄激素促进肿瘤细胞生长的作用。SMITH等［8］将1 207 例具有高转移风险的非转移性去势抵抗性前列腺癌（nonmetastatic castration-resistant prostate cancer，nmCRPC）患者按照2∶1 随机分到阿帕鲁胺组，安慰剂组，两组患者继续接受雄激素剥夺治疗，结果表明，阿帕鲁胺组的中位无转移生存期为40.5 个月，而安慰剂组的中位无转移生存期为16.2 个月；阿帕鲁胺的疾病进展时间明显长于安慰剂，皮疹、甲状腺功能减退和骨折等不良事件的发生率较安慰剂组增多。另外一个多中心的Ⅱ期临床研究纳入了51 例具有高危因素的nmCRPC 患者，给予阿帕鲁胺联合雄激素阻断治疗，在28 个月的中位随访中，18 例患者（35%）仍在研究中，89%的患者在12 周后PSA 水平下降了50%，中位的PSA 进展时间为24 个月，中位无转移生存期（metastasis-free survival，MFS）＞33.4 个月，主要的不良反应为乏力；该试验由于缺乏与阿帕鲁胺、恩扎鲁胺和ODM-201 的比较研究，因此无法得出不同雄激素受体拮抗剂治疗nmCRPC 患者的相对有效性和安全性的结论［9］。

2 靶向治疗

2.1 卡博替尼（Cabozantinib）卡博替尼是一种多受体酪氨酸激酶抑制剂，可强效抑制MET 和VEGFR2 信号通路，抑制肿瘤血管形成、浸润和转移，已被美国食品药品管理局批准用于转移性肾细胞癌和甲状腺髓样癌的治疗［10］。一个Ⅱ期的临床研究纳入了62 例转移性去势抵抗前列腺癌患者，予以卡博替尼联合雄激素阻断治疗，中位随访事件31.2 个月，中位无进展生存期（progression free survival，PFS）达到16.2 个月，常见的3 级不良反应包括高血压、腹泻、血栓栓塞事件［11］。对于既往接受多西他赛化疗失败后的转移性前列腺癌患者，COMET-1 和COMET-2 两个Ⅲ期临床研究，共纳入了1 147 例患者，COMET-1 研究结果显示卡博替尼较对照组可改善患者PFS（5.6 个月vs. 2.8 个月），但在总生存期（overall survival，OS）上（11.0 个月vs.9.8 个月）无显著延长；尽管COMET-2 研究结果提示卡博替尼在OS 上有改善的趋势（9 个月vs.7.9 个月），但在骨痛缓解上较对照组无明显优势（15%vs.17%）［12-13］。

2.2 CUB 结构域蛋白1（CDCP1）CDCP1 是一种SRC 家族激酶（SFKs）底物的跨膜蛋白，值得注意的是，CDCP1 与肿瘤抑制基因PTEN 的丢失有协同作用，两者共同促进了前列腺癌的转移，雄激素会抑制CDCP1 的表达，而雄激素的缺失与PTEN 的缺失共同促进了CDCP1 的上调以及随后SRC/MAPK通路的激活，因此以抗CDCP1 为靶点的药物研究可能会成为晚期前列腺癌的潜在治疗策略［14］。

3 免疫治疗

3.1 Sipuleucel-TSipuleucel-T是一种自体免疫细胞疗法，可诱导针对前列腺酸磷酸酶（PAP）的免疫反应，是第一个FDA批准用来治疗无症状或微小症状的转移性去势抵抗性前列腺癌［15］。IMPACT 的Ⅲ期临床研究表明，Sipuleucel-T 与安慰剂相比，显著延长了患者的OS（中位4.1 个月）。对于前列腺特异性抗原（PSA）≤22.1 ng/mL 的的患者，使用Sipuleucel-T后，OS改善了13个月。总的来说，这使得Sipuleucel-T 被批准并推荐作为转移性去势抵抗性前列腺癌的一线治疗［16］。

3.2 PembrolizumabPembrolizumab 是一种高选择性人源化单克隆抗体，通过阻断程序性细胞死亡蛋白1（programmed cell death-1，PD-1）与其配体之间的相互作用，来阻止PD-1、程序性细胞死亡配体1（programmed cell death ligand-1 ，PD-L1）和PD-L2之间的相互作用。当PD-1 通路的抑制被阻断时，抗肿瘤免疫反应增强。KEYNOTE-199 试验是一个关于Pembrolizumab 的Ⅱ期临床试验，该试验纳入了258 例转移性或局部晚期的经过多种内科治疗的前列腺癌患者，并检测肿瘤组织中PD-L1 的表达，研究结果表明，无论体内PD-L1 的表达水平，均可明显改善疾病控制率和中位生存率，3 ～5 级不良反应发生率低（15%），安全有效［17］。

关于晚期前列腺癌免疫治疗的研究在不断进行中，最新的研究表明，适应性细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK 细胞）在前列腺癌干细胞衍生的免疫原性肽的树突状细胞的敏化作用下，有可能用于靶向晚期转移性前列腺癌的免疫治疗［18］。在关于CD8+肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocytes，TILs）与高危前列腺癌患者预后的关系的相关研究表明，在根治术后的标本中进行CD8+肿瘤浸润淋巴细胞密度检测，结果显示高密度的CD8+TIL 患者较低密度患者的5年总生存率（98%vs.91%，P= 0.01）和前列腺癌特异性生存率（99%vs.95%，P= 0.04）均有所提高，结果表明根治术后瘤体内CD8+T 细胞浸润与高危前列腺癌患者根治术后生存率的提高相关；通过免疫调节促进根治术前瘤体内CD8+细胞毒性T 细胞的浸润可能对该人群有益［19］。

4 放射治疗

放疗作为前列腺癌传统的主流治疗手段之一，无论在疾病早期、晚期、转移期都有明确的治疗适应症。对于局部晚期的前列腺癌，原发灶放疗联合内分泌治疗可取得明确的疗效，ZHANG 等［3］纳入了52 例Ⅲ期或Ⅳ期的前列腺癌患者，原发灶临床靶区（clinical target volume，CTV）给予78.05 Gy/35 f，计划靶区（planning target volume，PTV）给予75.95 Gy/35 f，所有患者接受了亮丙瑞林药物去势及比卡鲁胺口服内分泌治疗，治疗有效率为84%，中位生存时间40 个月，3年生存率59.6%。

在2017年晚期前列腺癌共识会议上，69%的小组成员建议，对于新诊断的寡转移灶的前列腺癌患者，应将局部根治性治疗作为合适的治疗方式［20］。2016年美国的一项回顾性分析，对于初诊即发生远处转移的前列腺癌患者，分别进行原发灶放疗（中位剂量65 Gy）联合雄激素阻断治疗，和单纯雄激素阻断治疗，在进行了长达5.1年的中位随访，两组的中位生存期分别为55 个月和37 个月，5年生存期分别为49%和33%，结果表明，对于发生转移的前列腺癌患者，原发灶放疗联合内分泌治疗较单纯内分泌治疗可显著延长生存期［21］。

但是在一些研究中，放疗联合全身治疗并未取得很好的疗效，HORRAD 试验［22］是一个多中心的，前瞻性的临床试验，该试验纳入了432 例发生骨转移的初治前列腺癌患者，按照1∶1 随机分配到试验组与对照组，试验组采用雄激素阻断治疗联合原发灶放疗（剂量：70 Gy/35 f，或57.76 Gy/19 f），对照组单纯采用雄激素阻断治疗，中位随访时间47个月。在试验组与对照组中，血清前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，PSA）进展在两组中分别为15、12 个月，放疗联合内分泌治疗未取得明显的生存获益，这可能与该试验中原发灶放疗剂量不足有关。

5 化学治疗

5.1 多西他赛多西他赛是一种半合成的紫杉醇衍生物，其通过促进微管双聚体装配成微管，同时防止去多聚化过程而使微管稳定，阻滞细胞于G2 和M 期，抑制细胞进一步分裂，从而抑制癌细胞的有丝分裂和增殖。多西他赛是第一个被证实可以改善晚期前列腺癌患者生存率的化疗药物。SWEENEY 等［23］研究比较了6 个疗程的多西他赛（75 mg/m2）联合内分泌治疗较单独内分泌治疗的疗效，该研究纳入了790 例患者，结果表明，多西他赛联合组较单独内分泌治疗组，中位生存期分别为56.7、44 个月；OS 分别为49.2、32.2 个月。JAMES 等［24］研究也对比了多西他赛联合内分泌治疗较单独内分泌治疗在晚期前列腺癌患者的疗效，在43 个月的中位随访中，多西他赛组组较单独内分泌组也取得了一个显著的OS 获益（65 个月vs. 43月）。而对于高龄患者（≥80 岁）而言，我国的一项研究指出多西他赛联合强的松化疗在中国80 岁高龄的mCRPC 患者中是耐受和有效的，尤其是PSA 水平的下降和骨痛方面的缓解上疗效明显，即使是体弱多病的老年患者，也可在仔细监测下给予多西他赛化疗［25］。卡博替尼的加入，增加多西他赛在转移性去势抵抗性前列腺癌的疗效，在一项研究的一期结果表明，卡博替尼联合多西他赛的中位进展时间（the median time to progression，TTP）和OS 分别为13.6 个月和16.3 个月；二期研究提示与单用多西他赛/泼尼松相比，中位TTP 和OS更倾向于联合用药（21.0 个月vs.6.6 个月；23.8 个月vs.15.6 个月）［26］。

5.2 卡巴他赛卡巴他赛属于抗微管类药物，通过与微管蛋白结合，促进其组装成微管，同时可阻止这些已组装好的微管解体，使微管稳定，进而抑制细胞的有丝分裂和间期细胞功能。对于内分泌治疗抵抗的晚期前列腺癌患者，多西他赛或紫杉醇化疗耐药后，JOLY等［27］研究表明卡巴他赛取得了一个中位时间3.4 个月的有效期，入组的60 例患者中，超过三分之一的患者生活质量得到了改善，疼痛较前减轻。对于晚期前列腺癌患者来讲，骨转移带来的疼痛严重影响了生活的质量和寿命，卡巴他赛在这一人群中的治疗起到了重要的作用。

6 冷冻治疗

冷冻治疗在局部复发的前列腺癌患者中也可取得不错的疗效。BARAT 等［28］研究纳入了28 例放疗后（无论是否手术切除）局部复发的前列腺癌患者，采用冷冻消融术进行治疗，平均随访18 个月，21 例前列腺内复发的患者，14 例冷冻治疗成功；7 例前列腺外复发的患者中，2 例冷冻治疗成功，血清PSA 较前下降。

7 展望

有关家族性前列腺癌种系突变的最新研究推动了新疗法的进展。有研究表明多种基因突变可促进种系基因突变，最终导致前列腺癌的发生，基因咨询和基因检测可以帮助识别有突变的男性，增加对疾病风险的认知［29］。此外有研究指出ANO7 基因型的表达与前列腺癌生化复发相关，提示ANO7 是潜在的前列腺癌易感基因，其表达升高与疾病严重程度及结局相关，ANO7 及其种系基因检测可能为前列腺癌的精准肿瘤学带来新的机遇［30］。电压门控钠离子通道β4 亚基（SCN4B）作为α亚基的辅助亚基，在细胞兴奋中发挥着重要的作用，还可以作为黏附分子，影响肿瘤细胞的黏附及迁移活动，国内的一项研究表明SCN4B 在前列腺癌中通过抑制肿瘤的增殖和侵袭从而发挥抑癌基因的作用，但表达率较低，细胞功能试验表明，过表达的SCN4B 可抑制前列腺癌细胞的增殖和侵袭，且在随访中发现过表达患者的5年生存率较低表达者明显延长。这表明SCN4B 分子的研究可能为前列腺癌的治疗带来新的进展［31］。

8 结论

有关前列腺癌的研究不断进展，越来越多的靶向治疗、免疫治疗和新的激素治疗应用于临床，患者的生存率也在不断提高。但是如何选择这些药物的最佳使用顺序仍然是一个挑战；而对于晚期前列腺癌，不同作用机制的药物联合使用显示了他的优势性，但总体获益有限。只有更准确地了解前列腺癌的发病机制，肿瘤的分子变化和耐药机制，才能选择最合适的治疗手段，使患者得到最佳的治疗。随着前列腺癌发病基因及耐药机制的不断研究，未来晚期前列腺癌的治疗将会得到很大的改进。