沙库巴曲/缬沙坦在维持性血液透析高血压患者中的应用

孔平平 李炎生 朱礼阳 刘章锁 赵占正 窦艳娜

维持性血液透析(MHD)患者中高血压很常见[1],尤其是经合理地联合应用3种或3种以上降压药,血压仍不能控制在正常水平的“顽固性高血压”[2]。顽固性高血压的出现表明了存在药物不能完全拮抗高血压的机制[3]。沙库巴曲/缬沙坦(sacubitril/valsartan,SV)是最新的血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI),通过阻断血管紧张素Ⅱ的1型受体抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)活化,抑制交感神经系统(SNS),降低血压和全身血管阻力,增加肾血流量,抑制脑啡肽酶(NEP)增强血管活性肽,发挥降压和心脏保护作用,具有多重降压效果[4]。既往文献报道,在伴或不伴慢性肾脏病的高血压患者中,SV有一定的降压效果,耐受性良好,在耐药的顽固性高血压中也可能受益[5]。目前中国尚未见SV用于MHD患者降压效果的报道。本研究旨在探讨SV联合使用控制MHD患者血压的疗效及安全性。

对象和方法

研究对象本研究为自身对照研究,选取郑州大学第一附属医院血液净化中心合并高血压自愿接受SV联合治疗的MHD患者31例。纳入标准:(1)MHD≥3个月;(2)年龄18～80岁;(3)合并高血压(当透析前血压>140/90 mmHg或透析后血压>130/80 mmHg时,可诊断血液透析患者的高血压[6]。或难治性高血压[2];(4)签署知情同意书自愿接受SV联合治疗。排除标准:(1)资料不全影响结果患者;(2)存在血管紧张素受体阻滞剂过敏史;(3)恶性肿瘤患者。

本研究经过郑州大学第一附属医院伦理委员会审查(批件号:2021-KY-0336)。

研究方法收集患者接受SV治疗前后的临床资料和各项指标变化。(1)临床资料:性别、年龄、身高、干体重、尿素清除指数(Kt/V)、糖尿病史、原发病、透析龄、SV维持剂量等。(2)SV治疗前后其他降压药使用情况:采用世界卫生组织推荐的限定日剂量(defined daily dose,DDD)作为降压药剂量的计算标准,计算每日降压药剂量与对应的DDD的比值总和,标化患者使用的降压药后进行比较[7]。(3)SV治疗前后在周中透析前抽血检测血常规和血生化等指标。(4)治疗前及治疗后1周、4周、12周透析日的上机前血压(采用健太郎HBP-9021测量)、血液透析中测量3次血压的平均值(由费森5008S、费森4008或JMS,金宝AK96机器自动测量)、血液透析下机后血压(采用健太郎HBP-9021测量)。(5)不良反应:如血管性水肿、低血压、高血钾等。

统计学方法采用《SPSS 22.0》统计软件对数据进行分析。连续型变量首先采用Shapiro-Wilk 进行正态分布检验,符合正态分布的变量用均数±标准差表示,非正态分布资料采用中位数(四分位间距)表示。服药前后血压的比较采用单因素重复测量方差分析。其余指标符合正态分布采用配对样本t检验,否则采用配对样本Wilcoxon符号秩检验。计数资料采用例数(百分比)表示。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

基线资料本研究共31例患者,其中男性21例、女性10例,平均年龄54.13±13.83岁,透析龄32(22,43)月,Kt/V 1.21±0.12。难治性高血压患者21例(表1)。11例将血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)降压药换成SV,20例在原有降压药基础上加用SV。31例患者初始剂量均为50 mg 2次/d,前4周根据患者血压水平进行调整,若血压不达标,第2周开始调整剂量为100 mg 2次/d,若仍不达标,第4周开始调整剂量为200 mg 2次/d。最终维持剂量为:50 mg 2次/d 10例,100 mg 2次/d 19例,200 mg 2次/d 2例。治疗后红细胞计数(RBC)升高[(3.70±0.50)×1012/Lvs(3.41±0.70)×1012/L,P=0.035];血红蛋白(Hb)升高[112.45±17.37 g/Lvs102.60±19.61 g/L,P=0.021];血清肌酐(SCr)降低[682.57±230.45 μmol/Lvs786.37±241.05 μmol/L,P=0.008]。治疗后降压药的DDD减少[2.49±1.58vs3.42±1.81,P<0.05]。其余指标治疗前后无差异(表2)。

表1 患者的一般资料(n=31)

表2 治疗前后周中透析前实验室检查指标对比(n=31)

SV治疗前后透析日血压变化

(1)透析前收缩压(SBP):治疗后4周、12周透析前SBP较治疗前相比,分别下降13 mmHg(P=0.002)、16.87 mmHg(P<0.001)(图1A)。

(2)透析中SBP:治疗后1周、4周、12周透析中SBP较治疗前相比,分别下降12.60 mmHg、15.41 mmHg、18.42 mmHg,P<0.001(图1B)。

(3)透析后SBP:治疗后1周、4周、12周透析后SBP较治疗前相比,分别下降11.90 mmHg(P=0.001)、14.55 mmHg(P<0.001)、27.23 mmHg(P<0.001)(图1C)。

(4)透析前舒张压(DBP):治疗后12周透析前DBP与治疗前比较,下降5.77 mmHg(P=0.012),治疗后1周、4周与治疗前比较差异无统计学意义(图1D)。

(5)透析中DBP:治疗后1周、4周、12周透析中DBP较治疗前相比,分别下降6.75 mmHg(P=0.001)、7.25 mmHg(P=0.001)、8.06 mmHg(P=0.002)(图1E)。

(6)透析后DBP:治疗后1周、4周、12周透析后DBP较治疗前相比,分别下降5.81 mmHg(P=0.022)、6.19 mmHg(P=0.023)、9.23 mmHg(P=0.001)(图1F)。

图1 31例患者SV联合治疗前后血压变化SV:沙库巴曲/缬沙坦;SBP:收缩压;DBP:舒张压;与治疗前比较,*:P<0.05;**:P<0.01

将ARB切换为SV治疗患者的血压治疗后4周、12周透析前SBP较治疗前下降,P值分别为0.002、0.012;治疗后1周、4周、12周透析中SBP较治疗前下降,P值分别为<0.001、0.001、0.006,透析后SBP较治疗前下降,P值分别为0.032、0.018、0.002;治疗后4周、12周透析前DBP较治疗前下降,P值分别为0.027、0.011;治疗后1周、4周、12周透析中DBP较治疗前下降,P值分别为0.005、<0.001、0.042;治疗前后透析后DBP无统计学差异(图2)。

图2 11例患者ARB切换为SV前后血压变化ARB:血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂;SV:沙库巴曲/缬沙坦;SBP:收缩压;DBP:舒张压;与治疗前比较,*:P<0.05;**:P<0.01

不良反应本组31例患者在SV治疗的12周内,未发现与使用该药有关的不良反应。

讨 论

SV是新型抗高血压药物,安全且耐受性良好[8],英国 HARP-Ⅲ研究显示SV具有降低慢性肾脏病患者血压的额外作用,使SBP平均降低5.4 mmHg(95%CI -7.4～-3.4),DBP平均降低2.1 mmHg(95%CI -3.3～-1.0)[9-10]。一项有23例接受SV治疗的终末期肾病透析患者的研究表明,SV治疗后DBP较前降低(P=0.043),SBP也有所降低(P=0.269)[11]。国内目前有关联合使用SV降压效果的数据有限,尚无用于MHD合并高血压患者的研究。

本研究31例MHD患者中,在接受SV治疗后1周、4周、12周,透析前、透析中、透析后SBP及DBP均较治疗前有所下降,差异具有统计学意义。此结果提示,SV可有效降低MHD患者血压水平。与既往文献报道的SV降压作用相比[9-11],本组患者中SV降压效果更加显著,且本组包含了21例顽固性高血压患者。因此,当MHD患者使用多种降压药物仍不能有效控制血压时,可选择使用SV治疗。沙库巴曲和缬沙坦的协同作用使得其具有多重降压效果,这可能为MHD合并难治性高血压及对其他降压药物耐药的患者提供了一个控制血压的新选择。

PARAMETER研究[12]及Malik等[13]的Meta分析均表明,与ARB相比,SV可更好地控制血压且未显著增加不良反应,安全且耐受性良好。本研究中,有11例患者将ARB更换为SV,在SV治疗后1周、4周、12周,透析前、透析中、透析后SBP及透析前、透析中DBP同样较治疗前有所下降,且未发现与服用SV相关的不良反应。结果提示,对于使用ARB类降压药血压控制不佳的MHD合并高血压患者,更换为SV治疗可能会取得更佳的降压效果。

本研究接受SV治疗的患者,同时也服用其他降压药物,SV治疗后患者服用其他降压药DDD下降,此结果也进一步证实了SV的降压作用。

同时,本研究中,治疗后SCr降低,可能是由于SV抑制了RAAS、SNS,抑制NEP,降低了全身血管阻力,使肾血流量有所增加,SCr水平有所降低。其余血常规、血生化等指标无明显变化。Hb和RBC较治疗前有所增加,是由于部分患者在SV治疗期间根据Hb复查结果增加了促红素或铁剂使用有关。

据文献报道SV主要不良反应是血管性水肿、低血压、高钾血症、头晕等[11,14]。在本研究31例患者治疗12周内,未发现与服用SV相关的不良反应,这也可能是观察病例数较少和随访周期较短的缘故。

本研究存在一定局限性。(1)本研究纳入病例数少,结果可能出现偏差,需扩大病例数进一步研究。(2)缺乏患者非透析日血压数据。(3)本研究只观察了一次电解质的变化,未每日监测电解质指标,用药是否影响电解质尚需进一步研究。(4)未能观察患者SV治疗前后心脏彩超、BNP等心功能指标等。(5)本研究随访周期较短,长期用药效果及用药后对生化指标的影响还需要进一步随访。

综上所述,在MHD合并高血压患者中,接受SV治疗可安全有效降低透析前、透析中、透析后血压,未发现与接受SV治疗相关的不良反应。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突。