治疗偏头痛的降钙素基因相关肽受体拮抗剂rimegepant

袁秋慧,赵巧玲,张小飞

0 引言

偏头痛是一种常见的慢性神经血管性疾病,其病情特征为反复发作、一侧或双侧搏动性的剧烈头痛且多发生于偏侧头部,可合并自主神经系统功能障碍如恶心、呕吐、畏光和畏声等症状[1-2]。偏头痛已是全球范围内致残和生产力丧失的主要原因[3]。我国偏头痛的患病率为9.3%[1]。当前急性偏头痛的治疗药物包括非特异性镇痛药和曲坦类药物,然而非特异性镇痛药存在疗效不佳的缺点,曲坦类药物存在心血管疾病患者禁用的缺点[4]。

Rimegepant(商品名:NURTEC ODT®)为降钙素基因相关肽(CGRP)受体拮抗剂,分子量610.63 Da,由百时美施贵宝公司研制,于2020年3月在美国获批用于成人先兆或无先兆偏头痛的急性治疗[5]。因与曲坦类药物的作用靶点不同,rimegepant没有心脑血管不良反应。本文将对rimegepant的药效学、药动学、临床研究、安全性与注意事项等方面进行介绍。

1 作用机制

CGRP及其受体被认为是目前治疗偏头痛的最佳靶点,但起效的具体作用机制尚未明确。CGRP是一种由37个氨基酸组成的肽,在人体中主要以2种形式存在。α-CGRP存在于背根神经节的感觉神经元、三叉神经系统和迷走神经节中,参与偏头痛的病理生理。而β-CGRP主要发现于肠神经系统[6-7]。CGRP受体拮抗剂选择性使α-和β-CGRP受体失活,以减轻急性偏头痛的发生并提供预防性保护[8-9]。

偏头痛理论认为头痛是由颅内动脉的血管扩张或神经源性炎症触发的[7]。CGRP在偏头痛病理生理中的作用是通过舒张血管[10],调节神经元兴奋性,以及在偏头痛疼痛传递的关键结构(如三叉神经系统)中促进疼痛反应来实现的[11]。有文献[12]推定了其作用机制,只有分子量≤400 Da的亲脂性药物可以透过血脑屏障发挥作用,由于分子量较大,CGRP受体拮抗剂的血脑屏障渗透能力较差,因此，作用点应该是血脑屏障以外的结构,不仅包括颅骨血管,还有未被血脑屏障完全保护的神经元结构,例如三叉神经节和脑干内的脑室旁结构。三叉神经节包含大量CGRP神经元,CGRP神经元产生垂体腺苷酸环化酶激活多肽,谷氨酸和物质P等递质,CGRP受体拮抗剂通过抑制CGRP和其他神经递质(谷氨酸)从三叉神经元的释放,从而阻止了二级神经元的激活,产生抗偏头痛作用。

2 适应证和用法用量

NURTEC口崩片是降钙素基因相关肽受体拮抗剂,适用于成人先兆或无先兆偏头痛的急性治疗,未指定用于偏头痛的预防性治疗。NURTEC口崩片获批的规格是75 mg/片。推荐剂量为1片/d。24 h内的最大剂量为75 mg。30 d内服用15片以上治疗偏头痛的安全性尚未确定[13]。

3 药物代谢动力学

健康受试者口服rimegepant 75 mg后,能被快速吸收,tmax为1.5 h[14]。口服rimegepant的绝对生物利用度约为64%。在一项以健康受试者为对象,采用多剂量给药的药物动力学研究中,rimegepant 的Cmax为784 ng/ml,AUC为3 729 ng·h/ml[15],在高脂膳食的条件下用药后,tmax延迟1 h,Cmax降低42%～53%,AUC降低32%～38%。与法莫替丁共同给药，Cmax降低26%,AUC降低42%。Rimegepant的稳态分布体积为120 L,血浆蛋白结合率约为96%。Rimegepant主要由肝脏CYP3A4代谢,少部分由CYP2C9代谢。Rimegepant主要以原形从体内排除(约占剂量的77%)。单剂量口服rimegepant的消除半衰期约为10～12 h[16]。健康男性受试者口服[14C]-rimegepant后,粪便中含总放射性物质的78%,尿液中含24%。老年人(65岁及以上)和非老年人(18～45岁)健康受试者单次服用rimegepant 75 mg的PK参数相似[17]。

4 临床试验

4.1 临床Ⅱb期试验 临床Ⅱb期试验(NCT01430442)[18]在全球41个地点进行了双盲、随机、平行设计及安慰剂对照研究,目的是确定rimegepant安全有效的临床剂量。

此次试验研究对象共纳入了885例18～65岁,有至少1年中重度偏头痛病史的患者,其中舒马普坦胶囊组排除了无法从曲坦类药物中获得偏头痛缓解的患者。所有受试者被随机分为8组,其中6组为用药组,分别接受10 mg(85例)、25 mg(68例)、75 mg(91例)、150 mg(90例)、300 mg(121例)或600 mg(92例)rimegepant胶囊,另外2组分别是活性对照组(舒马普坦胶囊100 mg,109例)和安慰剂组(229例)。其中,舒马普坦100 mg组作为测定敏感度的活性对照,由于其入组标准与其他组不同,无法比较舒马普坦组与rimegepant治疗组间的差异。试验对受试者进行了1次偏头痛发作治疗，服用研究药物后2 h,偏头痛未缓解的患者可使用以下急救药物:阿司匹林,布洛芬,对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药。

试验的主要终点是受试者单次给药后2 h无痛感。结果显示,rimegepant 75 mg组(31.4%,P<0.002)、150 mg组(32.9%,P<0.001)、300 mg组(29.7%,P<0.002)和舒马普坦胶囊100 mg组(35%,P<0.001)中,用药2 h后无痛感患者占比与安慰剂组(15.3%)相比,差异有统计学意义。次要终点是单次给药后2 h完全无偏头痛症状(无疼痛、畏声、畏光或恶心症状)。结果显示,在rimegepant各剂量组中,75 mg剂量最有效,有72.1%的受试者在服药后2 h达到完全无偏头痛症状,相较安慰剂组51.2%,差异有统计学意义(P<0.001)。安慰剂组和治疗组中不良反应的发生率相当。大多数不良反应的强度为轻度至中度。在rimegepant给药组中,最常见的不良事件是恶心,75 mg剂量组发生率为3%。舒马普坦组少数患者出现胸部不适、胸痛、肌肉紧绷和下颌疼痛的事件，没有死亡报告,也没有患者因不良反应停药。

以上临床试验结果证实，rimegepant耐受性良好,符合预期,没有心血管不良反应。75 mg、150 mg和300 mg剂量下，rimegepant的疗效明显优于安慰剂,证明给药后2 h可以更好地治疗偏头痛发作。

4.2 临床Ⅲ期BHV3000-302试验 临床Ⅲ期试验(NCT03237845,BHV3000-302)[19]在全球49个地点进行了双盲、随机、平行设计及安慰剂对照研究,目的是比较rimegepant片与安慰剂在急性偏头痛患者中的疗效。

此次临床研究共纳入1 072例18岁以上、至少有1年中重度偏头痛病史的患者,其中大多数患者(88.7%)是女性,总人口的平均年龄为40.6岁。患者报告每月有4.6次偏头痛发作史,如果不进行治疗,每一次平均持续32.5 h。受试者以1∶1的比例随机分配,分为rimegepant组(75 mg,537例)和安慰剂组(535例),2个治疗组的人口统计学和临床特征相似。试验对受试者进行了一次偏头痛发作治疗。患者的纳入需排除HIV病史,未控制、不稳定或最近被诊断出的心血管疾病,未控制的高血压,未控制的糖尿病,严重抑郁症,其他疼痛综合征,精神病,痴呆症或严重的神经系统疾病,胃或小肠手术史。

主要终点有2个,一个是在偏头痛急性发作期,与服用安慰剂相比,服用rimegepant后2 h无疼痛患者的数量。结果显示,给药后2 h rimegepant 组中无痛感患者占比19.6%,安慰剂组中为12.0%,两组比较差异有统计学意义(P<0.001)。另一个主要终点是与服用安慰剂相比,服用rimegepant后2 h无除疼痛外最讨厌症状(恶心、恐惧症或畏光症)患者的数量。结果显示,服药后2 h,rimegepant组中无除疼痛外最讨厌症状的患者占比37.6%,在安慰剂组中为25.2%,两组比较差异有统计学意义(P<0.001)。Rimegepant组最常见的不良反应事件是恶心(1.8%,安慰剂组1.1%)和尿路感染(1.5%,安慰剂组1.1%)。

以上临床试验结果证实,rimegepant片安全性良好,只有恶心和尿路感染的发生率超过1%。相较安慰剂,除缓解恶心以外,其他临床终点均达到预期。与安慰剂相比,口服降钙素基因相关肽受体拮抗剂rimegepant 治疗偏头痛发作疗效更好,无痛苦的比例更高。

4.3 临床Ⅲ期BHV3000-303试验 临床Ⅲ期(NCT03461757,BHV3000-303)[20]在全球69个地点进行了双盲、随机和安慰剂对照临床研究,目的是比较rimegepant口腔崩解片与安慰剂在急性偏头痛患者中的疗效。

此次临床研究共纳入1 351例18岁以上,至少有1年中重度偏头痛病史的患者,其中大多数患者(85%)是女性,总人口的平均年龄为40.2岁。患者报告每月有4.6次中重度偏头痛发作,如果不进行治疗,每一次平均持续29.5 h,受试者以1∶1的比例随机分配,分为rimegepant口腔崩解片组(75 mg,669例)和安慰剂组(682例)。试验对受试者进行了一次偏头痛发作治疗。试验需排除那些医疗状况可能会干扰研究者对药物疗效和安全性评估的受试者和用药后有重大不良反应事件风险的受试者。

主要终点有2个,分别是给药后2 h无痛感患者占比和给药后2 h摆脱最烦人症状患者占比(恶心,畏光或恐惧心理)。结果显示,给药后2 h,rimegepant 组无痛感患者占比明显多于安慰剂组(21%vs.11%,P<0.0001),摆脱最烦人症状患者占比(35%vs.27%,P=0.000 9)明显优于安慰剂组。除了服药后2 h 恶心的发生率与安慰剂组无显著性差异(P=0.089 8),rimegepant在所有次要终点均优于安慰剂(P<0.05),包括服药后2 h疼痛缓解和服药后60 min正常工作的能力,服药后90 min无疼痛和正常工作的能力,24 h 内持续无痛和疼痛缓解等。研究中最常见的不良事件为恶心(rimegepant组2%,对照组<1%)和尿路感染(rimegepant组1%,对照组1%)。受试者中没有严重不良反应事件报告。

Croop等[17]分析后认为，在偏头痛的急性治疗中,口服单剂量75 mg rimegepant崩解片剂比安慰剂更有效,可增加2 h摆脱疼痛和最讨厌症状的可能性。该研究进一步说明rimegepant 治疗RA 中重度偏头痛具有良好的疗效。

5 安全性与注意事项

在健康志愿者中开展的临床Ⅰ期试验[15]中,25～1 500 mg单剂量给药和75～600 mg多剂量给药均没有表现出明显的不良反应。临床Ⅱ期试验[21]中，688例中重度偏头痛患者服用rimegepant后,有2%的患者发生不良反应,与安慰剂组相当。Rimegepant给药组中大多数不良反应为轻度至中度。最常见的不良反应事件是恶心,其发生率呈剂量依赖性。没有死亡报告,没有患者因不良反应停药,没有临床心电图异常,没有生命体征异常,也没有体检结果异常。临床Ⅲ期试验研究中最常见的不良事件为恶心(2%)和尿路感染(1%),没有报告严重的不良事件。早期的小分子CGRP受体拮抗剂因为显示肝毒性迹象未完成商业化[22-23],尽管rimegepant用药组和安慰剂组均有1例受试者的转氨酶浓度高于正常值上限的3倍,但并无法证实两项事件与研究药物相关,且两组中胆红素升高幅度均未大于最高上限2倍[13]。可见rimegepant 的耐受性与安慰剂相似,没有与治疗有关的严重不良事件,也没有肝毒性的证据。

在临床研究中,rimegepant给药组发生过超敏反应,包括呼吸困难和皮疹,过敏反应可在给药后数天发生。Rimegepant与强效CYP3A4抑制剂(如三唑类抗真菌药、克拉霉素)合用会导致疗效增强,应避免同时使用,与中效CYP3A4抑制剂(如地尔硫卓、维拉帕米)同时服用后,应避免48 h内再次使用rimegepant。避免将rimegepant与强效和中效CYP3A诱导剂(如卡马西平、地塞米松)合用,以免疗效减弱。Rimegepant是外排转运蛋白P-糖蛋白(P-gp)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的底物,将rimegepant与P-gp抑制剂(如维拉帕米、奥美拉唑)或BCRP抑制剂(如环孢素、伊马替尼)合用可能会导致rimegepant疗效增强,应避免合用。严重肝功能不全(Child-Pugh C)的患者和患有终末期肾脏疾病(CLcr<15 ml/min)的患者应避免使用rimegepant[13]。

6 小结

与曲坦类药物不同,rimegepant没有血管收缩特性和血管不良反应[24-25],这使其可用于存在曲坦类药物禁忌证的患者[26]。临床试验已经证实75 mg rimegepant对中重度偏头痛急性发作有良好的疗效和安全性，但仍有必要进行进一步的研究,以比较rimegepant与传统药物对偏头痛急性治疗的疗效,帮助人们合理选择治疗药物。Biohave制药公司正在开展rimegepant预防成人偏头痛的Ⅱ期、Ⅲ期临床试验以及治疗难治性三叉神经痛的Ⅱ期临床试验,未来的rimegepant可能会有新的适应证获批上市。Rimegepant发挥临床作用的机制与疗效之间的关系尚未明确[13],对CGRP及其受体进行深入研究,有助于深入了解偏头痛的发病机制,为研制更有效的新药提供线索。