2型糖尿病周围血管病变的影响因素分析

雷程灏 朱 叶

南京鼓楼医院集团高新医院内分泌科，江苏南京 210032

随着我国经济高速发展，人们的饮食结构及生活方式发生了明显改变，我国的糖尿病患病率从1980年的0.67%飙升至2013年的10.4%[1]，其中，糖尿病大血管病变是最危险的并发症之一，2型糖尿病患者患有心血管疾病风险高出3～4倍[2]。糖尿病大血管病变基本病理改变是动脉粥样硬化，主要包括脑、心及下肢血管病变，是老年糖尿病伤残和死亡的主要原因[3]，糖尿病周围血管病变是2型糖尿病常见的大血管并发症之一，其能够很好地预测心、脑血管意外的发生和死亡风险。因此早期诊断并给予干预治疗糖尿病周围血管病变对2型糖尿病患者意义重大。有不少研究报道表明血清胆红素及胱抑素C（Cys-C）水平与动脉粥样硬化存在一定关系[1-2]，但和2型糖尿病合并周围血管病变的关系研究报道较少。本研究观察血清胆红素、Cys-C 等与2型糖尿病周围血管病变的关系，以期为临床观察提供数据支持，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年3月～2018年11月于南京鼓楼医院集团高新医院住院的210例2型糖尿病患者，诊断符合WHO 于1999年制定的糖尿病诊断标准。纳入标准：采用高分辨率彩超检查2型糖尿病周围血管，如有动脉粥样硬化斑块，则符合纳入标准。排除标准：糖尿病各种急性并发症；血液系统疾病；各型肝炎；胆管炎症、胆石症；肾功能不全；各种感染；自身免疫系统疾病；严重缺氧及应激状态（急性心脑血管意外、创伤、手术）；近期服用任何抗氧化药物等。利用血管彩超检查分组，对颈前动脉、颈后动脉、股动脉以及腘动脉进行超声探查，观察是否存在粥样斑块、血管闭塞等情况，根据颈部及下肢血管彩超情况，按照是否存在血管并发症将其分为无周围血管病变组（NPAD组，n=94）、糖尿病并发周围血管病变组（PAD组，n=116）。本研究符合《赫尔辛基宣言》，经医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 方法

1.2.1 收集一般资料 包括年龄、性别、高血压病史、糖尿病病程等。测量身高、体重，计算体重指数（BMI），BMI=体重（kg）/身高2（m2）。于空腹8 h后采集静脉血，检测腹血糖（FBG）、血清总胆红素（TBil）、直接胆红素（DBil）、间接胆红素（IBil）、糖化血红蛋白（HbA1c）、Cys-C、血尿酸（UA）、纤维蛋白原（FIB）、三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。

1.2.2 糖尿病周围血管病变诊断 已明确诊断的2型糖尿病患者，采用仪器：GEVV7型彩超仪，频率：10～12 MHz。检查患者胫前动脉、胫后动脉、股动脉、腘动脉。观察血管充盈情况，测量患者颈动脉内膜中层厚度，并检测有无动脉粥样硬化斑块，并据此诊断糖尿病周围血管病变。

1.3 统计学方法

采用SPSS 16.0 统计学软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t 检验，不符合正态分布者转换为正态分布后行统计学分析；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验；可能引起糖尿病周围血管病变的相关危险因素采用二元Logistic 回归分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床资料的比较

两组患者的性别、年龄、高血压、BMI、HbA1c、HDL-C 比较，差异无统计学意义（P>0.05）；PAD组患者的病程长 于NPAD组，FBG、Cys-C、UA、FIB、TG、TC、LDL-C水平高于NPAD组，TBil、DBil、IBil 水平低于NPAD组，差异均有统计学意义（P<0.05）（表1）。

表1 两组患者临床资料的比较（±s）

表1 两组患者临床资料的比较（±s）

与NPAD组比较，*P<0.05，△P<0.01

组别 性别（男/女，n）NPAD组（n＝94）PAD组（n＝116）51/43 60/56年龄（岁）60.30±7.64 61.01±7.85病程（年）高血压[n（%）]BMI（kg/m2）FBG（mmol/L）7.46±2.25 9.01±3.92*89（94.68）112（96.55）24.33±2.25 24.64±2.61 9.63±0.96 10.13±1.61*HbA1c（%）9.04±0.83 9.16±0.95 TBil（μmol/L）15.68±2.64 11.14±2.09△DBil（μmol/L）3.43±1.21 3.01±1.12*组别 IBil（μmol/L）Cys-C（mg/L）NPAD组（n＝94）PAD组（n＝116）12.08±4.87 8.01±4.62△1.02±0.13 1.46±0.35△UA（μmol/L）311.03±76.92 345.16±83.41△FIB（g/L）2.91±0.59 3.69±0.73*TG（mmol/L）1.82±0.61 2.38±0.72△TC（mmol/L）4.99±0.90 5.20±0.88*HDL-C（mmol/L）1.29±0.25 1.18±0.26 LDL-C（mmol/L）3.22±0.64 4.56±0.52△

2.2 2型糖尿病周围血管病变影响因素的Logistic二元回归分析

以有无血管病变为因变量，以病程、FBG、TBil、DBil、IBil、Cys-C、UA、FIB、TG、TC、LDL-C为自变量，行Logistic 二元回归分析，结果显示，TG、LDL-C、TBil、Cys-C、UA是影响糖尿病周围血管病变的相关因素（P<0.05），其中TBil是保护性因素，TG、LDL-C、Cys-C、UA为危险因素（表2）。

表2 2型糖尿病周围血管病变影响因素的Logistic 二元回归分析

3 讨论

3.1 血清胆红素与糖尿病周围血管病变的关系

糖尿病周围血管病变多数认为与持续高血糖、胰岛素抵抗、氧化应激、血管内皮细胞损伤、动脉壁平滑肌细胞增殖等多种因素有关，在糖尿病周围血管病变的发生、发展过程中，氧化应激产生了重要作用，其通过各种途径增加血管病变的发生率。有研究表明，氧化应激对糖尿病动脉粥样硬化产生加速影响作用[4]。也有研究认为糖尿病是一种免疫代谢障碍和低度炎症反应性疾病，2型糖尿病大血管病变与慢性炎症有关[5]；另有研究表明，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）、C反应蛋白（CRP）等炎症标志物在肥胖和胰岛素抵抗人群中构成一个慢性亚临床的炎症过程，并参与动脉粥样硬化的发生、发展[6]。

近年来研究发现胆红素是一种天然的抗氧化剂，Sedlak 等[7]研究发现，胆红素参与及维持机体氧化与抗氧化的平衡作用，约占机体总抗氧化能力的30%。胆红素可能在氧化应激反应中发挥着抗氧化作用被逐渐消耗。胆红素是机体内源性强抗氧化剂，其具有抗氧化、抗炎、减轻血管平滑肌增殖、降低补体活性、抗重构、增强胰岛素敏感性及对血管内皮细胞保护等多种生物学功能[8]。Maruhashi 等[9]阐述：胆红素是通过抗氧化作用抑制氧化应激，从而改善内皮功能，抑制动脉粥样硬化的进展。Liu 等[10]研究显示，胆红素通过Akt/eNOS/NO级联维持一氧化氮生物利用度，亚铁血红素氧合酶-1 很可能通过该种调节胆红素，诱导糖尿病鼠血管内皮功能恢复，暗示临床干预胆红素可作为一个潜在的治疗糖尿病血管病变的靶点。

在本研究中，单因素分析显示，PAD组患者的病程长于NPAD组，FBG、Cys-C、UA、FIB、TG、TC、LDL-C水平高于NPAD组，TBil、DBil、IBil水平低于NPAD组，差异均有统计学意义（P<0.05）；两组患者的性别、年龄、高血压、BMI、HbA1c、HDL-C 比较，差异无统计学意义（P>0.05）。回归分析显示，TG、LDL-C、TBil、Cys-C、UA是影响糖尿病周围血管病变的相关因素（P<0.05），其中TBIL是保护性因素，TG、LDL-C、Cys-C、UA为危险因素。近期研究报道，胆红素是最有效的内源性抗氧化剂之一，过去30年的数据证明血清胆红素浓度轻度升高的保护作用具有可信性[11]。综上，考虑胆红素在抗氧化应激、抗炎、降低补体活性、血管保护等过程中被消耗，是周围血管的保护性因素，在抑制糖尿病周围血管病变的发生发展起到一定作用。由此推断临床干预胆红素可能对抑制糖尿病周围血管病变进展有一定的作用。

3.2 Cys-C 与糖尿病周围血管病变的关系

Cys-C是半胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族2 中的成员之一，经肾脏排泄，在近曲小管中几乎完全重吸收和降解，一直以来是一种早期反映肾小球滤过率改变的标志物，因其浓度不易受外界因素影响，是理想的临床检测指标。

现代药理学研究[12]对Cys-C 导致斑块发生发展的机制进行了推测，结果显示，动脉中膜平滑肌细胞和内皮细胞表达丰富的Cys-C，组织蛋白酶与其抑制剂Cys-C 之间的平衡对维持动脉壁的正常结构起着重要的作用，但是在动脉粥样硬化斑块处，由于炎症因子的刺激导致细胞损伤，Cys-C 的分泌量减少，造成组织蛋白酶和Cys-C 的不平衡，促使细胞外基质降解及血管壁重构，导致血管狭窄。Cys-C是目前发现的对组织蛋白酶B 抑制作用最强的蛋白，直接参与了心血管系统诸多的病理与生理相关过程，与心血管疾病的关系复杂，与动脉粥样硬化的发生发展有着密切关系。Cys-C 在介导氧化应激损伤和介导体内炎症级联反应均具有重要作用。Ac1kgoz 等[13]研究显示，Cys-C是一种蛋白酶抑制剂，参与局部炎症的调节。Bendfeldt 等[14]研究表明，Cys-C 与组织蛋白酶之间的失衡，参与动脉粥样硬化的过程。另有研究显示，Cys-C是胰岛素抵抗的诱导因子[15]。Cys-C 与外周动脉病变有良好的相关性，包括1609例中国2型糖尿病患者参与的一项临床试验研究显示，Cys-C是糖尿病患者下肢血管病变的独立预测因子，具有很强的预测性，且Cys-C 高于1.2 mg/L时，下肢缺血病变风险明显增加[16]。章湉[17]研究表明，Cys-C 参与急性脑梗死颈动脉粥样硬化的发生与发展过程。有学者研究显示，在没有明显动脉管壁增厚的2型糖尿病患者中，Cys-C 与动脉壁弹性密切独立相关，能够反映亚临床动脉粥样硬化程度，因此，Cys-C是早期动脉粥样硬化的一个潜在有用的标志物[18]。

本研究中，PAD组的Cys-C水平较NPAD组升高（P<0.01），提示PAD组更容易发生糖尿病周围血管病变，回归分析显示，Cys-C是影响糖尿病周围血管病变的相关因素，且是其危险因素（P<0.05）。氧化应激、炎症反应、免疫反应和胰岛素抵抗等可引起血管内皮功能失调、血栓形成和动脉粥样硬化等情况发生，进而参与糖尿病周围血管病变的发生、发展，血清胆红素通过其抑制作用，降低糖尿病周围血管病变的发生。Cys-C可能通过抑制组织蛋白酶B 途径、介导氧化应激损伤和体内炎症级联反应、胰岛素抵抗等相关过程，参与加重糖尿病周围血管病变的发生与发展[19]。由此考虑血清胆红素和Cys-C 与2型糖尿病周围血管病变密切相关，为临床评估2型糖尿病患者的周围血管病变提供了一定的参考。

综上所述，TG、LDL-C、TBil、Cys-C、UA是影响糖尿病周围血管病变的相关因素，且TBil可能是糖尿病周围血管病变的保护性因素，高水平Cys-C是糖尿病周围血管病变的危险因素。血清胆红素和Cys-C 在动脉粥样硬化的形成过程中共同参与了氧化应激、炎症反应、胰岛素抵抗过程。是否存在其他更多的途径及更复杂的影响因素，有待于进一步研究。由于本研究病例数有限，且为横断面研究，考虑需扩大样本量进一步验证或随访相关数据，了解指标对糖尿病周围血管病变的影响，采用多种方法早期对糖尿病周围血管病变进行预测，及早进行临床干预。