亚胺培南西司他丁钠降阶梯治疗肝硬化并自发性腹膜炎的临床效果

陈廷宪 叶志典 罗贤鑫

广东省阳江市公共卫生医院感染内科，广东阳江 529500

自发性腹膜炎是失代偿期肝硬化患者常见的严重并发症，常见表现为腹痛、发热、腹腔积液迅速增加，而较多患者起病隐匿，早期难以发现，易出现漏诊、误诊，而影响疾病的预后[1]。肝硬化并自发性腹膜炎病情进展快，易并发肝性脑病、肝肾综合征、脓毒症休克等危急症，明显增加死亡率，因此早期采取有效的抗生素治疗及时控制感染对患者的预后极为重要。近年来，随着抗生素广泛使用，患者感染的微生物谱不断发生变化，多重耐药菌感染不断上升[2]，既往临床常用的第三代头孢菌素类的治疗效果也受到一定的限制。因此，为探讨肝硬化并原发性腹膜炎患者有效治疗方法，本研究采用亚胺培南西司他丁钠降阶梯治疗肝硬化并自发性腹膜炎患者，并与经验性抗感染方案进行疗效比较，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1月～2019年12月阳江市公共卫生医院收治的76例肝硬化并自发性腹膜炎患者作为研究对象，按照不同的抗感染方案分为对照组（n=38）与观察组（n=38）。对照组中，男33例，女5例；年龄32～75岁，平均（51.4±4.6）岁；病因分类：乙型肝炎肝硬化19例，酒精性肝硬化10例，丙型肝炎肝硬化4例，混合型肝硬化5例；肝硬化Child-Pugh分级：A级4例，B级16例，C级18例。观察组中，男34例，女4例；年龄35～76岁，平均（52.2±4.0）岁；病因分类：乙型肝炎肝硬化21例，酒精性肝硬化8例，丙型肝炎肝硬化6例，混合型肝硬化3例；肝硬化Child-Pugh分级：A级3例，B级15例，C级20例。两组的年龄、性别和病因、肝硬化分级等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经广东省阳江市公共卫生医院医学伦理委员会批准，符合伦理标准。两组均签署知情同意书。自发性腹膜炎诊断参照2017 中华医学会肝病学分会《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南（2017，北京）》[3]中的标准：①患者发热、腹痛、腹腔积液增多及腹膜刺激征等；②腹腔积液为渗出液，且中性粒细胞计数≥0.25×109/L；③腹腔积液细菌培养阳性。纳入标准：符合上述4 项中任意2 项或以上者。排除标准：①继发性腹膜炎患者；②有急腹症等外科情况者；③抗生素过敏者；④因其他各种原因不配合者。

1.2 方法

两组给予常规的护肝降酶、利尿、输清蛋白对症支持治疗。观察组在常规治疗的基础上，抗感染方案采取降阶梯治疗策略，首选注射用亚胺培南西司他丁钠（美国默沙东公司，国药准字：J20130123，商品名：泰能），剂量1.0 g 加入生理盐水100 ml，每8 小时静脉滴注1次，抗感染治疗5～7 d后依据临床症状缓解情况及细菌学培养+药敏试验结果进行降阶梯抗感染方案调整。对照组在常规治疗的基础上，采取经验性原则选择抗生素治疗，如选择三代头孢菌素/酶抑制剂、喹诺酮类等。两组均治疗14 d为1 疗程，进行临床疗效评估。两组分别于治疗前及治疗7 d后空腹采集静脉血5 ml，分离血清进行C-反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）测定。CRP 测定采用免疫透射比浊法（日立生产型号为7180型的全自动生化分析仪，试剂由广州科方生物技术股份有限公司生产）；PCT 测定采用免疫荧光法（南京基蛋生物科技有限公司生产的试剂盒及型号为160643N9G 荧光免疫定量分析仪）。具体操作步骤严格按照说明书进行。

1.3 观察指标及疗效评估

比较两组的治疗有效性、临床症状（腹痛及腹部体征、体温）缓解时间及治疗前后血清PCT、CRP水平。疗效判断标准参考相关文献[4]。显效：腹痛、腹胀、发热等症状基本消失，腹腔积液细菌培养结果无致病菌生长，腹腔积液白细胞计数<300×106/L；有效：腹痛、腹胀、腹腔积液等临床症状体征改善，腹腔积液WBC 计数减少1/2 以上，腹腔积液量有所减少；无效：患者经治疗后未达到上述标准，或临床症状及体征较前加重。治疗总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。

1.4 统计学方法

采用SPSS 17.0 统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用t 检验；计数资料以率表示，采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗总有效率的比较

观察组的治疗总有效率为92.11%，高于对照组的71.05%，差异有统计学意义（P=0.036）（表1）。

2.2 两组治疗后临床症状缓解时间的比较

观察组治疗后的临床症状（腹痛及腹部体征、体温）缓解时间短于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表2）。

表2 两组治疗后临床症状缓解时间的比较（d，±s）

组别例数 体温 腹痛 腹部体征（压痛、反跳痛）观察组对照组t值P值38 38 2.4±0.6 4.1±0.5 4.728 0.001 4.1±0.7 6.5±1.1 4.369 0.002 5.2±0.9 7.6±1.1 3.857 0.005

2.3 两组治疗前后PCT、CRP水平的比较

两组治疗前的血清PCT、CRP水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗后的血清PCT、CRP水平低于治疗前，且观察组治疗后的PCT、CRP 下降水平低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）（表3）。

表3 两组治疗前后PCT、CRP水平的比较（±s）

表3 两组治疗前后PCT、CRP水平的比较（±s）

与本组治疗前比较，*P<0.05

组别例数 PCT（μg/L）治疗前 治疗7 d后CRP（mg/L）治疗前 治疗7 d后观察组对照组t值P值38 38 1.79±0.28 1.75±0.27 0.250 0.805 0.42±0.18*0.74±0.22*3.473 0.003 63.96±7.40 62.80±7.16 0.356 0.726 19.27±2.86*25.71±5.15*3.456 0.003

3 讨论

肝硬化由各种不同病因引起的肝脏慢性、进行性病变，后期可出现肝衰竭、门静脉高压、腹腔积液及多种并发症。其中自发性腹膜炎是肝硬化常见严重并发症，其病因与患者免疫功能减低、肠道细菌大量繁殖、肠壁通透性增加，使肠道细菌发生移位相关[5]，主要是沿肠系膜淋巴结进入血流及引起腹腔感染，其病原菌多为革兰阴性杆菌，多起病较急，出现发热、腹痛、腹腔积液快速增加、脓毒症休克，严重时导致患者死亡[6]。采取措施及时有效控制感染，对改善患者预后极其重要。

目前抗生药物种类繁多，如何更合理、精准选择抗生素，有效发挥抗菌效果，是目前重点关注的问题[7]。自发性腹膜炎病原菌以革兰阴性杆菌为主，其中大肠埃希菌最常见，将近1/3 的细菌对喹诺酮类药物耐药[8]。国外相关研究表明[9]，自发性腹膜炎患者的病原菌45%对三代头孢产生耐药。细菌耐药问题日益严峻，影响到临床对抗菌药物选择，也影响到其治疗有效性。随着抗生素的滥用及超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）耐药菌株出现，予常规经验性抗生素治疗，往往不能达到快速控制感染的效果，从而增加脓毒症休克发生及肝功能进一步恶化，增加病死率。根据《产超广谱β内酰胺酶细菌感染防治专家共识》[10]，推荐碳青霉烯类抗菌药物治疗产ESBLs 细菌感染。亚胺培南西司他丁钠是人工合成碳青霉素烯类抗生素，为复合制剂，具有抗菌谱广及抗菌作用强，同时有耐酶、稳定、耐药率低等临床特点，特别对革兰阴性菌及需氧/厌氧菌混合感染有显著的抗菌效果[11-12]。对肝硬化并自发性腹膜炎患者早期症状隐匿，发热、腹痛等症状时多为重症感染，病情危重，加之多重耐药菌感染增加，此时，采取抗生素降阶梯治疗策略，即早期使用强效广谱抗生素治疗，以期快速有效控制感染，是治疗成功及改善预后的关键。相关研究表明[13-14]，肝硬化并自发性腹膜炎患者，首选使用亚胺培南西司他丁钠抗感染治疗，其治疗有效性明显优于三代头孢菌素/β-内酰胺酶或氟喹诺酮类。基于此，本研究选取78例肝硬化并自发性腹膜炎患者为研究对象，根据抗感染方案的不同，分为亚胺培南西司他丁钠降阶梯治疗组和经验性抗感染治疗组，探讨亚胺培南西司他丁钠降阶梯治疗肝硬化并自发性腹膜炎的临床效果，结果显示，观察组治疗后的总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），临床症状（腹痛及腹部体征、体温）缓解时间短于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组治疗前的血清PCT、CRP水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组治疗后的血清PCT、CRP水平低于治疗前，且观察组治疗后的PCT、CRP水平低于对照组（P<0.05）。提示对肝硬化并自发性腹膜炎危重症感染患者，早期给予高效抗生素治疗，待感染有效控制后再降低抗生素使用级别，有利于更好的控制感染及改善预后[15]。

综上所述，对肝硬化并自发性腹膜炎患者，使用亚胺培南西司他丁钠降阶梯抗感染治疗，可有效改善患者的临床症状及感染指标，提高临床疗效，值得临床推广应用。