单克隆抗体治疗骨质疏松症治疗中的研究进展

杨洲，高静媛

（1.华北理工大学附属医院老年医学，河北 唐山 063000；2.华北理工大学附属医院全科，河北 唐山 063000）

0 引言

骨质疏松（OP）是一种全身骨代谢性疾病，其特征是骨量减少，骨强度下降，骨脆性增加进而导致骨折风险增加[1]。研究显示，每年会有890万以上的患者因骨质疏松发生骨折，并影响着全球2亿多人[2]。随着社会老龄化的发展，其的患病人数逐年增加，严重加重了公共卫生的经济负担。因此，如何预防和治疗骨质疏松成为当前医学的研究热点。然而目前临床上治疗骨质疏松的药物主要分为两类：骨吸收抑制剂和促进骨形成药物。雌激素受体调节剂、降钙素和双膦酸盐的骨吸收抑制剂以及促进骨形成的药物特立帕肽。尽管患者可能会受益于药物治疗以降低骨折风险，但骨质疏松症的诊断不足，治疗不足。开处方后，许多患者没有正确服药或服药时间不足以受益。与具有良好依从性和持久性的患者相比，依从性差并持续接受骨质疏松症治疗的患者发生骨折的风险更高，医疗费用更高。改善骨质疏松症临床疗效的尝试包括延长给药间隔，简化给药方案和不频繁的皮下（SC）注射[3]。

Denosumab是首个被批准用于治疗骨质疏松症的单克隆抗体。由于目前对关于骨质疏松相关信号通路RANK/RANKL/OPG 通路、Wnt/β-catenin 通路、PTH通路、NF-κB通路的研究的不断发展研究。针对这些信号通路的其他单克隆抗体疗法也正处于开发当中由于骨质疏松症等与骨相关的疾病。本篇综述主要是对单克隆抗体疗法在骨质疏松症治疗中当前和未来可能作用的综述。

1 RANKL的单克隆抗体

Denosumab是对RANKL具有高亲和力和特异性的完全人单克隆抗体(IgG2免疫球蛋白同种型)。它是核因子-κB配体(RANKL)受体激活剂，结合并抑制成骨细胞产生的RANKL，进而降低RANKL与破骨细胞受体RANK的结合，从而减少破骨细胞介导的骨吸收和骨转换[4]。Denosumab首次批准以每6个月皮下注射60 mg的剂量治疗绝经后骨质疏松症后，随后以相同的剂量获得批准：i)男性骨质疏松症ii)糖皮质激素诱发的骨质疏松症iii)骨量低的女性接受佐剂治疗芳香化酶抑制剂治疗乳腺癌和iv)雄激素剥夺治疗低骨量男性非转移性前列腺癌。此外，狄诺塞麦在不同治疗方案中已显示出可治疗其他疾病的功效，例如，骨转移，骨Paget病，纤维增生，骨的血管坏死，骨髓水肿和多发性骨髓瘤[5]。

Denosumab的药效已通过测量骨转换标记（BTM）进行了评估，其中骨转换标记包括骨吸收标记N-端肽（NTX）和骨形成标记1型胶原蛋白N端前肽(PINP)、骨特异性碱性磷酸酶（BSAP）。关于BTM，在骨质疏松症每6月骨折率降低评估(fracture reduction evaluation of denosumab in osteoporosis every 6 months, FREEDOM) 试验中，狄诺塞麦皮下注射1、6和36个月后CTX中位数分别降低了86%，72%和72%。同时PINP的浓度中位数分别降低了18%，50%和76%。关于BMD，进行为期10年的FREEDOM 试验完成后发现，腰椎（LS）和全髋部（TH）的BMD分别比基线BMD累计增加了21.7%和9.2%,在治疗的整个过程中，骨量逐渐增加而没有平台效应[6-7]。

有临床研究证明地诺单抗的停用会导致其BTM和BMD疗效迅速逆转。Denosumab皮下注射后六个月，BTM迅速增加，且个体间存在一定差异，但BTM的平均值在上次注射后9个月超过其基线值，并一直升高，直到最后一次注射后约30个月缓慢降至基线水平[8]。组织形态计量学研究也证实了地诺单抗对骨骼重构的可逆作用，该研究表明，终止用地诺单抗治疗两年的女性的骨骼重塑水平与未经治疗的绝经后女性相似[9]。随后，医学界担心地诺单抗终止后是否会导致骨折风险增加。在FREEDOM及其延伸研究 (extension studies)中，停用狄诺单抗（60.7%）时经历多次VFx的患者比例更高，越来越多的病例报告描述了地诺单抗戒断后出现多个(≥2)VFx，不考虑替代疗法就不应停止Denosumab[10]。

许多科学学会已经发表了关于这个主题[11]。为了限制这种风险，目前建议继续使用地诺单抗治疗或在停止地诺单抗时开出有效的双膦酸盐处方。对于骨折风险较低的患者，Denosumab治疗的持续时间较短（即最长2.5年）可以口服双膦酸盐治疗1-2年。如果以前对口服双膦酸盐不耐受，预期依从性差或在多药治疗，则唑来膦酸盐可以给予一次，如果骨转换率仍然过高，则可以重复使用。用地诺单抗治疗较长时间（即超过2.5年）或骨折风险持续高的患者应接受唑来膦酸盐治疗。在正在进行的关于最佳双膦酸盐治疗方案的随机对照试验的结果之前，BTM可以为唑来膦酸盐治疗的时间和持续时间提供临床指导。目前不建议在地诺单抗停药后开始使用特立帕肽治疗。

2 硬化蛋白的单克隆抗体

Wnt途径是骨骼重塑的关键因素，其活化刺激骨形成并抑制骨吸收。硬化蛋白（Wnt途径的天然拮抗剂）是骨细胞分泌的糖蛋白，它的发现促进了Romosozumab（一种针对硬化蛋白的人类单克隆抗体）以及其他抗硬化蛋白抗体的发展。尽管Wnt /β-catenin信号传导途径是整个生命过程中发挥重要作用，但硬化素在骨细胞中特异性表达。因此，该药物有望影响骨骼形成而不会影响其他过程[12]。Romosozumab（Evenity）是一种人源化的单克隆抗硬化蛋白抗体，可抑制Wnt信号通路，从而促进骨形成并抑制骨吸收。Romosozumab于2019年获得FDA批准，以每月皮下注射210毫克的剂量治疗具有骨折的高风险的绝经后骨质疏松症妇女[13]。

在临床I期单剂量研究中首次对72位健康男性和绝经后女性受试者进行，通过皮下或静脉内注射不同剂量的AMG 785（罗莫唑单抗的前身）后PINP、骨钙素（osteocalcin）等骨形成标志物增加，骨吸收标志物sCTX以剂量依赖性方式降低[14]。在临床II期研究中，Michael等人对419名绝经后妇女皮下注射五种不同Romosozumab给药方案（每月70、140、210 mg，每3个月140或210 mg或安慰剂注射）。此外，开放标签研究组的患者接受了阿仑膦酸盐或特立帕肽治疗。关于BTM，骨形成标记PINP值在Romosozumab皮下注射4周后达到峰值，此后，骨形成标记降低甚至低于基线水平。骨吸收标记N-端肽（NTX）在皮下注射Romosozumab后一周内下降，并在整个研究期间一直低于基线值。关于BMD，所有给药方案治疗12月后，腰椎BMD水平下均增加。其中每月210 mg剂量增加11.3%，这明显高于阿仑膦酸盐的4.1%和特立帕肽的7.1%[15]。在一项随机开放标签的III期研究中，还已经将Romosozumab的治疗效果与teriparatide的治疗效果进行了比较。接受阿仑膦酸盐治疗至少3年的346名绝经后妇女被随机分配接受Romosozumab（210 mg /月）或特立帕肽（20 μg /天）。在12个月的治疗中，与特立帕肽组相比，接受Romosozumab组的髋部BMD显着更高[16]。在另外一项随机，对照，双盲的临床III期研究中，绝经后骨质疏松妇女的骨折研究（FRAME）将7180名绝经后骨质疏松妇女受试者随机分配到每月皮下注射210毫克Romosozumab组和安慰剂组两组，持续12个月治疗，所有受试者后改用每6个月皮下注射60 mg地诺单抗持续治疗12个月。在前12月时，Romosozumab组的椎骨骨折发生率降低了73%，临床骨折发生率降低了36%。24月时，开始使用Romosozumab后改用Denosumab组，其椎骨骨折风险降低了75%。在BMD方面，开始使用Romosozumab并改用Denosumab组的FRAME参与者中，BMD升高更高[17]。

另一项抗硬化蛋白抗体Blosozumab的安全性和耐受性已在一项随机，安慰剂对照试验中研究，使用单次或多次递增剂量治疗8周。绝经后妇女皮下或静脉注射Blosozumab组骨形成标记增加，骨吸收减少;85天后，腰椎的BMD升高。[18]。在临床II期研究中对120名BMD较低的绝经后妇女进行随机，双盲，对照试验研究了皮下注射不同剂量的Blosozumab后的药效。在首次皮下注射Blosozumab后4周，骨形成标记P1NP增加达到峰值；骨吸收标记CTX减少并持续保持。停止治疗后随访发现BMD逐渐下降，然而，1年后，腰椎和全髋BMD仍高于最初接受安慰剂治疗组的妇女[19]。在临床II期研究中，与安慰剂组相比，Blosozumab的注射部位反应更为严重；在Blosozumab组中也可以观察到轻度短暂无症状的血清钙减少。由于注射部位的反应，在Recker等人进行的研究中，礼来公司开发了替代配方。但是，在第二阶段研究中，注射部位反应仍然发生。该公司的发布声明，因Blosozumab制剂不可耐受性所以没用完成II期研究[20]。

罗莫单抗的注册商标为Evenity。日本是第一个批准“Evenity”的国家。在韩国和澳大利亚，Evenity被批准用于治疗高骨折风险的男女骨质疏松症。在加拿大，可以使用Evenity治疗高骨折风险的骨质疏松绝经后妇女。自2019年4月起，根据处方信息“Evenity可能增加心肌梗塞，中风和心血管死亡的风险。因此在前一年内患有心肌梗塞或中风的患者，不应采取Evenity治疗。如果患者在治疗过程中发生心肌梗塞或中风，应立即停止使用Evenity。”在欧洲，Evenity的批准日期为2019-12-12。适应症为“具有高骨折风险的绝经后妇女的严重骨质疏松症的治疗”[21]。

3 总结

本研究描述了目前可用于治疗骨质疏松症的单克隆抗体药物，以及新批准和仍在开发中的单克隆抗体药物。当前，有多种药物可用于治疗绝经后妇女的骨质疏松症。大多数临床指南会支持将双膦酸盐作为地诺单抗的初始治疗过程，并使用地诺单抗治疗那些对双膦酸盐治疗不耐受或失败的患者。合成代谢类药物通常用于治疗具有高骨折风险的骨质疏松患者。对于用于治疗骨质疏松症的单克隆抗体药物的新疗法，我们需要进行更多的研究，来继续产生具有改进的功效和安全性的药物和方法。开发用于治疗骨质疏松症的单克隆抗体药物不仅是增加骨量，还在于改善骨骼质量和降低骨折率。