依折麦布对心血管疾病的临床研究进展

杨明

（丛东街道中煤设计社区卫生服务站，河北 邯郸 056000）

心血管疾病作为世界主要导致死亡的病因之一，除了患者自身需要承受巨大痛苦以及生命风险外对其家庭以及国家也会造成极大的经济负担[1]。随着近些年人们生活质量以及饮食习惯的改变，心血管疾病的发病率也在逐年增长，而发病的人群也在趋于年轻化[2]。因此预防心血管疾病导致的死亡和疾病已经成为公共卫生的优先事项。

诱发心血管疾病的因素是有多方面的。而目前被认为是诱发心血管疾病的主要可变危险因素之一的是高水平的血液胆固醇（即高胆固醇血症）[3]，在已有的他汀类药物试验中发现，心血管疾病风险发病的成比例降低主要取决于低密度脂蛋白（Low Density Lipoprotein，LDL）水平的绝对降低，而LDL水平的进一步降低，则可进一步降低心血管疾病发病的风险[4]。因此降低胆固醇，特别是降低低密度脂蛋白胆固醇（Low-Density Lipoprotein Cholesterol，LDL-C），以降低原发性和继发性心血管疾病的发病风险，是作为心血管疾病一级以及二级预防的重要治疗目标。他汀类药物可以显著降低冠状动脉粥样硬化性血管疾病的发病率。目前已经成为了绝大多数心血管疾病风险增加的个体降低LDL-C的治疗基石[3]。

基于单一他汀类的疗法中，增强的LDL-C降低水平能够更好地且更稳定地降低心血管疾病患者的临床风险[5]。然而，某特殊人群则是对他汀类药物治疗存在有禁忌症或不耐受的情况，特别是心血管高风险的患者，高剂量的他汀类药物其副作用也会更加显著[6]。据心肾保护研究（The Study of Heart and Renal Protection，SHARP）试验表明，在他汀类药物中加入依折麦布可在约5年内使LDL-C平均减少15.3mg/mL，同时降低慢性肾病患者发生主要动脉粥样硬化事件的风险[7]。因此，非他汀类调脂药物与最低耐受他汀类药物剂量的组合，或作为替代方案为对他汀类药物不耐受的人群提供了治疗可能[6]。

依折麦布作为一种非他汀类的调脂药物，是第一种也是唯一一种选择性抑制肠道胆固醇吸收的药物。可以减少肠内胆固醇向肝脏的输送，导致肝脏胆固醇储存的减少和血液中胆固醇清除的增加[8]，能够有效地有效的降低LDL-C，由于依折麦布的作用主要是在肠肝循环中，从而限制了全身循环，因此不太可能引起不良的药物相互作用[9]。此外，它不影响主要药物代谢酶细胞色素P450（cytochromeP450，CYP450）的活性，因此避免了与大多数药物的任何潜在药代动力学相互作用[8]。依折麦布与其他调脂剂联合使用，可导致更好的血脂结果，且不会增加不良反应的发生率[10]。

而非他汀类药物治疗通常不作为单一疗法用于降低LDLC水平，除非患有心血管疾病的个体对他汀类药物并不耐受，且当他汀类药物的最大耐受剂量未达到治疗目标时，建议高危患者将其与他汀类药物的联合治疗。将其作为是一种非抑制剂药物，通过一种新的机制发挥作用，与他汀类药物联合使用，以提供补充性的胆固醇降低。研究发现，联合治疗能够比他汀单一治疗更有效地降低LDL-C水平。即在他汀类药物治疗中添加依折麦布可能会降低主要心血管不良事件(Major Adverse Cardiovascular Events，MACE)的风险[11]。而在随后的临床试验的荟萃分析评估中，则进一步探讨了他汀类药物和依折麦布的联合用药时的治疗效果的叠加效应。对超过21, 000名受试者的患者研究数据的汇总分析发现，当依折麦布用作他汀类药物治疗的辅助药物时，与他汀类药物单一治疗相比，联合用药显著改善了LDL-C和其他关键血脂参数，使LDL-C病的发病率额外降低23.4%，同时依折麦布和他汀类药物的联合使用可降低高敏C反应蛋白(C reactive protein，CRP)。提高了接受他汀类药物治疗和正在接受他汀类药物治疗的受试者在LDL-C、非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）和载脂蛋白B（apolipoproteinB，apoB）的推荐目标实现率[12]。

在美国进行的依折麦布和他汀类药物的联合疗法的探究中，对于心血管疾病的高危患者，瑞舒伐他汀与依折麦布的联用相比与辛伐他汀联合依折麦布，LDL-C和其他致动脉粥样硬化脂质的减少幅度更为大，且安全性相当。瑞舒伐他汀10mg与依折麦布10mg的组合使LDL-C降低了60%，而瑞舒伐他汀20mg与依折麦布10mg的组合使LDL-C降低了64%[13]。

而在评估瑞舒伐他汀与依折麦布联合使用对韩国心血管高危患者的疗效和耐受性中。联合疗法将LDL-C的平均百分比变化降低至-60%，单一治疗组的LDL-C变化百分比为51%。瑞舒伐他汀与依折麦布联合治疗的降脂疗效大于瑞舒伐他汀单一治疗。单药治疗组的LDL-C目标完成率平均73%，联合治疗组的目标完成率为平均91%，显著高于单一疗法。且各组之间出现各种不良事件的患者比例并没有显著差异。表明瑞舒伐他汀/依折麦布联合治疗比瑞舒伐他汀单一治疗具有更好的疗效是心血管高危患者血脂管理的合理选择[14]。而在一项治疗原发性高胆固醇血症的研究中，发现同样是采用瑞舒伐他汀与依折麦布联合方案在LDL-C减少方面具有相近的功效，在联合用治疗组组和瑞舒伐他汀单一治疗组中，联合疗法将LDL-C的平均百分比变化降低至-59%，单一治疗组的LDL-C变化百分比为49%。而瑞舒伐他汀(5、10或20 mg)和依折麦布(10 mg)的固定剂量组合更具有安全性和有效性。在糖尿病和代谢综合征患者中，固定剂量联合治疗的益处更明显[15]。

而在辛伐他汀联合依折麦布对慢性肾脏病患者降低LDL胆固醇的SHARP试验，对9270名没有心肌梗死或冠状动脉血管重建史的慢性肾病患者，采用了依折麦布联合辛伐他汀的联合疗法以及安慰剂治疗。在随后的随访中，联合疗法显著降低了17%的主要动脉粥样硬化发生的风险，而非致死性心肌梗死或冠心病死亡无显著降低，但非出血性中风和动脉血管重建术风险显著降低，没有发现依折麦布对癌症的额外风险。证明辛伐他汀20 mg加依折麦布10 mg降低LDL胆固醇水平，且可以安全地降低许多患有晚期慢性肾脏病的患者的主要动脉粥样硬化事件的发生率[16]。

现今他汀类药物已经是公认的可在一级和二级的预防中起到降低胆固醇水平和预防心血管疾病发生的几率的作用[17]。而在之后的研究更加证实了，相较于较低剂量的的他汀类药物的治疗，高剂量的他汀类药物能够进一步降低LDL-C的水平，并使心血管疾病发生率更低。但即使是在接受了高剂量他汀类药物的患者中，也是存在心血管疾病复发的高风险，且高剂量的使用他汀类药物也引起了相应的安全性问题，依折麦布显著减少胆固醇在肠道吸收[18]。从而使接受他汀类药物治疗的患者LDL-C水平得到进一步降低[19]。根据2015年依折麦布安全性及有效性的荟萃分析的结果表明，依折麦布能够显著降低心肌梗死和中风的发生风险，而且对总死亡率和心血管死亡率以及癌症风险没有任何显著影响[20]。故依折麦布联合他汀类药物已有效地证明了其降低LDL-C的能力超过了他汀类药物单一治疗所能达到的水平。使用联合治疗降低LDL-C和达到目标可能是高风险患者的合理选择，在这些患者中，积极的脂质治疗的益处也已经确立。他汀类药物和依折麦布联合治疗的临床疗效也得到证实[21,22]。