中性粒细胞/淋巴细胞比值在肾脏疾病中的研究进展

郭姗姗，胡桂才

（承德医学院附属医院，河北 承德 067000）

1 中性粒细胞与淋巴细胞

众所周知，中性粒细胞是机体抵御感染的第一道防线，与炎症反应的启动紧密相关。中性粒细胞的这种功能主要是通过吞噬作用、细胞内降解、颗粒释放以及形成中性粒细胞胞外陷阱来实现的，中性粒细胞经刺激后可产生多种细胞因子和趋化因子。此外，中性粒细胞直接与树突状细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞、T细胞和B细胞相互作用，从而增强或下调先天免疫和适应性免疫[1]。淋巴细胞是机体免疫应答的重要组成成分，T淋巴细胞和B淋巴细胞均来源于骨髓，分别在胸腺和骨髓中发育成熟，前者起着免疫调节、吞噬病毒等多重作用，后者以产生抗体的功能去执行免疫功能。

由于受到检测技术和成本的限制,传统炎症标志物如C-反应蛋白、肿瘤坏死因子-a、白细胞介素-6在临床中还没有得到广泛的应用[2]。NLR由外周血细胞结果计算得出，与其他白细胞参数相比，其受到生理、物理和血液样本处理等因素的影响小[3]，且操作简单、价格低廉，被用来判断各种疾病预后。

2 NLR与慢性肾脏病及相关并发症

慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）是指各种原因引起的肾脏结构或功能异常≥3个月，包括出现肾脏损害标志（蛋白尿、尿沉渣异常、肾小管相关疾病、组织学检查异常及影像学检查异常）或有肾移植病史，伴或不伴有肾小球滤过率（Glomerular filtration rate GFR）下降；或不明原因肾小球滤过率下降（＜60mL/min）≥3个月。CKD是世界各国面临的公共卫生问题，近年来发病率呈上升趋势，其发病机制复杂，尚不完全明确，有研究证明CKD发生与动脉粥样硬化血栓形成加速、止血作用改变、炎症活动增强和免疫反应受损有关[4]。细胞内外氧源性自由基活动及由此导致的炎症反应也可以造成肾脏损伤[5]。由此说明，CKD患者普遍存在微炎症状态。

NLR作为当下新型指标，前者反应体内炎症状态，后者反应机体应激和营养状态，近年来NLR常用作判断CKD患者预后不良的指标。一项有关慢性肾脏病的meta分析显示，NLR与CKD患者全因死亡风险和发生心血管事件风险有关[6]。还有研究发现，NLR与肾脏病分期有关，分期越高，NLR值越高[7]。一项涉及多个省市及临床中心的前瞻性研究发现，ESRD发生率随着NLR值的增加而增加，且在调整了ESRD危险因素及基线GFR及人口统计学差异后，基线NLR值与慢性肾脏病4期患者发生终末期肾病独立相关（95%CI：1.1-4.1）[8]。大量研究发现，NLR与传统炎症标志物存在相关性，Okyay等人研究证明，CKD患者NLR值显著高于健康对照组，且与传统生物标志物白细胞介素6和超敏C反应蛋白水平呈正相关[9]。NLR作为炎症标志物一种，获取简单，可以反映体内炎症状态，且证明与CKD预后不良有关，在临床中被广泛应用，但能否替代传统标志物还有待进一步研究。

众所周知，心血管疾病是CKD患者常见死亡原因，研究发现，NLR与慢性肾脏病患者心血管不良预后有关，Yalcin等人通过对225例3-5期未透析的CKD患者进行39个月的随访发现，66人发生心血管事件，COX回归分析证明NLR是心血管事件的独立预测因子。ROC曲线显示，NLR判断CKD患者发生不良心血管事件界值为3.76，其敏感性80.3%、特异性91.8%，曲线下面积为0.933[7]。综上所述，NLR作为炎症标志物之一，与传统炎症指标存在显著相关性，且价格便宜，被广泛用于评估CKD患者体内炎症状态、判断CKD患者预后及发生不良心血管事件风险。

3 NLR与糖尿病肾病

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是终末期肾病常见原因之一，内皮细胞功能障碍和由此导致的炎症反应可加速糖尿病肾病进展[10]。越来越多的研究表明炎症在糖尿病肾病的发病中起重要作用。探索炎症和糖尿病肾病关系的一系列研究证实，传统的炎症标志物如C反应蛋白、肿瘤坏死因子α、白介素-6等与糖尿病肾病发生有关[11]。NLR从简单的血常规结果中计算获得，因其反应外周血中性粒细胞与淋巴细胞之间的平衡，所以与其他白细胞参数相比，稳定性更高。而相关研究也表明NLR与传统生物标志物如C反应蛋白正相关[12]。众所周知，尿微量白蛋白是糖尿病患者肾功能不全的早期表现，研究表明，NLR与尿微量白蛋白水平呈正相关（r=0.396），与肾小球滤过率呈负相关（r=-0.298）[13]。另一项研究发现，糖尿病肾病患者中NLR中高三分位组发生不良事件结局的人数较多,当对其他混杂因素进行独立分析时，发现在存在其他变量情况下（血红蛋白、年龄、收缩压、舒张压、糖化血红蛋白、充血性心衰），NLR仍是预测肾功能不良的炎症指标[14]。Ciray等对114名2型糖尿病患者的横断面研究发现，54.3%的患者出现糖尿病肾病，NLR比值与非糖尿病肾病患者相比较高，还发现，NLR与C反应蛋白、微量白蛋白尿呈正相关，eGFR与NLR呈负相关[15]。meta分析结果显示，DN患者与非DN患者相比，NLR、MPV（平均血小板体积）水平显著升高（95%CI分别为0.43-0.83、95%CI:0.36-1.25）[16]。以上研究均表明，中性粒细胞介导的炎症反应在糖尿病肾病的发病中起重要作用，NLR可作为预测DN预后的廉价生物标志物。

4 NLR与急性肾损伤

急性肾损伤（acute kidney injury,AKI）是指短时间内肾功能迅速减退而引起的临床综合征，急性肾损伤的发生常与有效循环血容量不足、肾毒性药物应用，重症感染、尿道梗阻、创伤有关，其诊断主要依靠肌酐和尿量。一些预测急性肾损伤的传统生物标志物如肾脏损伤分子-1（KIM-1）、胰岛素样生长因子结合蛋白7（IGFBP7）、金属蛋白酶组织抑制因子-2（TIMP-2）、Tamm-Horsfall蛋白、尿中性粒细胞明胶酶相关的脂钙素（NGAL）、白细胞介素-18（IL-18）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、肿瘤坏死因子受体-1（TNF-r1）等，可以定位肾单位的特定区域损伤及炎症反应[17]，但因其操作复杂及检测成本较高，很少在临床中应用，NLR作为新型标志物热点，已被用做评估AKI患者预后指标。基于九项研究的荟萃分析表明，NLR可能是AKI早期检测的有效生物标志物[18]。Palar及他的同事研究发现，术前及术后第一天NLR及C反应蛋白是预测行冠状动脉旁路移植术患者发生急性肾损伤的有效生物标志物[19]。因此，NLR由于其操作简单、价格低廉等优点，可以作为欠发达地区及早诊断AKI及判断预后的指标。

5 NLR与狼疮肾炎

狼疮肾炎（lupus nephritis，LN）是系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus SLE）常见的肾脏损害，也是我国终末期肾病的常见原因，其发病机制复杂多样，尚不完全明确，已有的研究已经证明其发病与免疫复合物沉积及由此导致的炎症反应有关。当下肾活检仍是诊断LN的金标准，但因肾活检是有创操作，所以在临床上寻找实验室指标来判断系统性红斑狼疮患者发生肾脏损害迫在眉睫。NLR作为获取方便的指标，许多研究表明NLR可以作为预测LN的无创生物学指标。Bora等研究就发现，SLE中肾脏受累组其NLR高于未受累组。NLR大于1.93来区分是否患有肾炎，其敏感性83%、特异性54%[20]。Qin等人研究也证实NLR在狼疮肾炎中显著升高[21]。国内一项研究表明，LN活动亚组患者补体C3、C4与LN稳定组相比较低，而NLR、PLR高于稳定组，两组之间有统计学差异[22]。除此之外，大量研究还发现，C反应蛋白、系统性红斑狼疮疾病活动度评分（SLEDAI）、血沉与NLR呈正相关[21-23]。由上我们猜测NLR可以作为系统性红斑狼疮患者发生LN的预测因子，但能否作为LN患者疾病严重程度的指标仍需大量临床研究来证实。

6 NLR与造影剂肾病

造影剂肾病（contrast induced nephropathy，CIN）主要指暴露于造影剂后导致急性肾功能不全，48-72小时内血肌酐较基础值升高≥25%或绝对值升高≥0.5mg/dl为诊断金标准[24]。其发病机制复杂多样，目前尚不明确，有研究发现其发生与氧化应激、肾实质缺氧、血管收缩、造影剂直接毒性作用有关[24-26]。CIN与住院高花费、死亡率、发生终末期肾病风险有关[27-28]。CIN还是我国急性肾损伤常见病因之一，因此早期识别有发生造影剂肾病风险的患者是预防肾脏损伤的关键。一项关于急性ST段抬高型心肌梗死患者行经皮冠状动脉介入治疗后发生造影剂肾病的研究发现，发生CIN的患者其NLR值和C反应蛋白较未发生的高，且随着CIN分级的增高，NLR水平呈上升趋势。多元Logistic回归分析显示，高龄、糖尿病、基础肾功能差、大量造影剂、高NLR是CIN的独立预测因素。NLR＞6.35预测CIN的敏感性和特异性分别为75%和65%。该研究就表明了NLR是急性ST段抬高型心肌梗死患者行冠状动脉介入治疗后发生CIN的独立预测因子，因此早期采取预防措施可预防CIN的发生[29]。另外Alparslan等的研究发现在急性非ST段抬高型急性冠脉综合征患者中NLR是造影剂诱导的肾病的独立危险因素，CIN患者其住院死亡率显著高于非CIN患者[30]。因此早期识别高危人群有助于减少CIN发生及降低急性冠脉综合征患者的住院死亡率，这提示我们在临床工作中，行冠脉介入治疗前，对高危患者提前给予补液、碳酸氢钠碱化尿液及治疗过程中减少造影剂剂量有助于减少CIN发生。

7 小结与展望

NLR作为炎症家族中的一员，与其他传统炎症指标相比，更具稳定性，且价格低廉，在临床中应用甚广，大量研究发现，NLR与慢性肾脏病、糖尿病肾病、狼疮肾炎、造影剂肾病预后及心血管并发症有关，可以作为判断疾病预后的指标。通过本文论述，希望能为临床工作提供思路，及早地发现高危患者并积极进行干预，以达到延缓疾病进展的目的。