沙库巴曲/缬沙坦在不同原因、类型心力衰竭研究进展

李亚，宋大庆，王冉，王健

（1.济宁医学院临床医学院，山东 济宁272067；2.山东省济宁市第一人民医院急诊科，山东 济宁272011）

0 引言

心力衰竭（Heart Failure）是导致心血管疾病患者各种并发症及死亡的重要原因之一。近年来，许多研究发现沙库巴曲/缬沙坦（SAC/VAL）在治疗心力衰竭患者中疗效优于血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体阻滞剂（ARB）[1]。其作用机制是通过抑制脑啡肽酶（NEP）活性，减少对钠尿肽的降解、增加其浓度来增加心血管保护作用；但其抑制NEP的活性同时会增加较强作用的内源性血管收缩剂—血管紧张素II（AT II）的浓度与活性，AT II则会导致心肌坏死与心肌纤维化。因此将NEP抑制作用与AT II 受体抑制作用结合的血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI），其代表药物为沙库巴曲/缬沙坦，可以改善心脏功能、逆转心脏重构和提高心衰患者生活质量，最重要的是，还可降低心力衰竭患者的心血管死亡率及再住院率。当前研究表明，沙库巴曲/缬沙坦可应用于各种不同原因所致心力衰竭患者中，如心梗后心衰、高血压伴心衰、急性心力衰竭、射血分数保留型心衰等，下面本文就不同病因致心衰方向的最新研究进展进行综述。

1 急性心肌梗死后心衰

FAST-MI调查显示[2]，急性梗死后约有37.5%的患者发生心力衰竭；且与无心衰的急性心肌梗死（Acute myocardial infarction，AMI）患者相比，发生心衰患者的住院期间（12.2%：3.0%）及1年的死亡风险（26.6%：5.2%）均显著增加。临床研究表明急性心肌梗死开始，急剧增加的心室负荷和急性炎症反应便已开始促进心室重构，这一过程涉及多种病理生理机制。有关研究显示[3]即使是在首次AMI中存活下来的患者，5年内进展为慢性HF的比例高达75%，这是大部分AMI后幸存患者不可避免的结局。2020年一项关于SAC/VAL在急性前壁心肌梗死（AAMI）后左心室收缩功能障碍患者中对左室重构和心功能影响的研究中发现[4]，相较于依那普利，SAC/VAL组左室射血分数（LVEF）明显改善（P=0.002）,且随着药物随访时间增加，NT Pro-BNP及血清中可溶性ST2(sST2)均呈现下降趋势，且主要心血管不良事件（MACEs）发生率更低（39.71%：53.62%）,而两组药物相关不良反应相似。SAC/VAL相较于ACEI/ARB类药物在超声参数、血浆生物标记物及对临床预后强大的有利数据提示SAC/VAL可作为预防特定AMI患者左室重构的首选药物。几种可能的机制可以解释SAC/VAL的有益效应。如SAC/VAL可在AMI早期降低梗死区域的左心室壁压力（即后负荷），从而减少心肌急性缺血和心梗后早期心肌扩张。此外，SAC/VAL增强cGMP/PKG信号通路可促进缺血心肌侧枝循环，减少心肌梗死区及远端心肌肥大和纤维化。SAC/VAL还可预防心肌细胞死亡和左室细胞外基质重构[5]。最近，一种心肌梗死大鼠模型发现，心肌梗死后24小时给予SAC/VAL治疗在预防心脏破裂和提高存活率方面比依那普利具有更好的保护作作用[6]。此外，等人报道SAC/VAL还可通过提高一氧化氮利用度来改善内皮功能，从而提供心血管保护作用，以上均为SAC/VAL在心梗后二级预防治疗提供理论基础[7]。PARADISE-MI实验是一项在AMI伴LVEF＜40%患者人群中探讨SAC/VAL是否更具有降低心梗患者病死率、病残率、改善患者临床预后的研究，目前该研究已经进行III期临床研究，该研究如能证实SAC/VAL的AMI患者中的优势作用，将会使更多心梗患者获益[8]。

2 高血压伴心力衰竭

在高血压伴心力衰竭中，肾素-血管紧张素系统（RAS）被激活，导致钠水潴留、血管收缩、交感神经激活和心血管重构。高血压的特征可能是抗高血压心脏激素如A、B型钠尿肽（ANP、BNP）的激活缺乏[9]。收缩期高血压的患病率随年龄增长急剧增加，是老年人发生心力衰竭的重要危险因素。当前有效治疗老年患者收缩期高血压仍然是一个重要的治疗挑战。PARAMETER研究采用多中心、双盲、随机对照方式，观察SAC/VAL与血管紧张素受体阻滞剂奥美沙坦对收缩期高血压、脉压差＞60mmHg（动脉硬化）、老年患者（年龄＞60岁）中心动脉压的影响，通过12周及52周对肱动脉收缩压、中心主动脉收缩压评估首次证明了SAC/VAL比奥美沙坦在降低老年孤立性收缩压期高血压和动脉硬化患者临床血压控制方面的优越性[10]。该研究后分析发现，SAC/VAL对年龄相关性血流动力学改变的独特影响表现在：（1）SAC/VAL降低中心动脉收缩压和脉压范围更广；（2）SAC/VAL相比于白天，更加广泛的降低夜间血压，使老年患者夜间血压由非勺型转变为勺型。这种优先的夜间降压作用在肱动脉和中心动脉血压中均有表现；并且SAC/VAL较对照组更能降低NT-Pro BNP水平。这些都是SAC/VAL抗年龄相关的血流动力学改变的作用，并且可能部分解释了，并且SAC/VAL较对照组更能降低NT-Pro BNP水平预防心力衰竭的机制。SAC/VAL还可有效降低舒张压，并且对伴或不伴慢性肾脏病的I-III级高血压患者（≥180/110mmHg）均无明显不良反应[11]。

3 急性失代偿心力衰竭（ADHF）

在美国，每年约有100多万人因ADHF住院，并且短期内计划外在住院率（21%）和死亡率均较高（12%）。尽管当代心血管疾病治疗技术发展迅速，但对于ADHF的治疗—包括静脉注射利尿剂减缓心脏充血、血管扩张剂和肌松药提供血流动力学支持—在过去45年中基本保持不变[12]。在PARADIGM-HF试验中1，尽管证实了SAC/VAL比依那普利在降低心衰患者再住院及死亡率方面更有优势，但其8399例患者完全排除了ADHF患者，并且在随后随机分组之前进行了为期4周的药物磨合期。当前SAC/VAL在ADHF住院人群中使用经验有限。PIONEER-HF研究（住院期间使用SAC/VAL与依那普利对急性心力衰竭患者NT-Pro BNP影响比较研究）共纳入NYHA心功能多≥III级（73.2%）、EF＜40%（平均24%）ADHF患者881例，在血流动力学稳定后给予200mgSAC/VAL，观察NT-Pro BNP在基线、4周到8周的时间比例变化趋势，结果发现与依那普利组相比，SAC/VAL对NT-Pro BNP浓度的降低早在第一周就显示出明显差别，并且肾功能恶化、高钾血症、症状性低血压、血管性水肿的发生率两组间无显著差异[13]。TRANSITION是一项专门评估ADHF患者院内启动SAC/VAL治疗时机疗效及安全性的研究，通过将约1000例ADHF患者（EF＜40%，收缩压≥100mmHg）随机分为出院前组（血流动力学稳定后24小时后，平均时间为7天）和出院后组（出院后1-14天，平均时间为10天），均给予SAC/VAL药物治疗，为期10周的观察时间发现，不同给药时间两组因药物不良事件而导致长期停药比率无差异（7.35：4.9%,P＜0.05）；两组药物达最高目标剂量比率分别为45%（n=224）和51%（n=248），差异有统计学意义[14]。但该研究进一步多因素分析发现，年龄＜65岁、基线SBP≥120mmHg、高血压病史、基线肾小球滤过率eGER＞60mL/min/1.72m2及高起始剂量（49/51mg，Bid）与目标剂量达标独立相关。这一结论表明，在ADHF患者中院内开始和持续使用SAC/VAL的策略具有早期和持久的益处；并且无论起始剂量如何，在短期内上调并达到SAC/VAL最大耐受剂量的方式是可行的，并且院内启动治疗还可提高患者用药依从性[15]。但尽管PIONEER-HF研究所入选患者基线收缩压≥100mmHg且24小时内未使用过静脉升压、利尿、扩血管等药物，并且SAC/VAL在收缩压相对较低的患者中以小剂量开始，并根据研究预先指定的算法调整剂量；尽管采取了这些预防措施，但在每个治疗组中，约20%的患者在研究进行8周内仍因药物不良事件停止治疗。因此，该研究提出对于在急性心衰人群中给予任何的神经激素药物均应谨慎进行[16]。

4 射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）

2014年大型的随机双盲、多中心的PARADIGM-HF研究通过8399例射血分数在35%以下、大多数NYHA心功能分级在II级及以上的慢性心力衰竭患者已经证实SAC/VAL在射血分数降低型心力衰竭（HFrEF）中的疗效性[1]；但在HFpEF中目前尚无共识。在PARAMOUNT研究（ARNI和缬沙坦在治疗HFpEF方面的前瞻性研究）中SAC/VAL在12周时降低NT-Pro BNP的程度大于缬沙坦，NYHA心功能改善更明显，并且该类人群中SAC/VAL耐受性良好[17]。至今为止最大规模的PARAGON-HF研究（确定在HFpEF患者中SAC/VAL优于缬沙坦研究）中所纳入的4822例HFpEF患者，其射血分数(EF)均≥45%，平均EF＞58%，96%的患者合并高血压、43%合并冠心病、43%合并糖尿病和47%合并慢性肾脏疾病，其合并症较以往更加普遍，研究主要终点是心血管死亡和心衰再住院情况。目前该试验已经进入最后收尾阶段，预计较快就会公布结果[18]。如果PARAGON-HF研究结果能证实SAC/VAL在HFpEF患者中降低发病率和死亡率的优越性，那么这一发现可以为SAC/VAL治疗心力衰竭患者中约占50%的HFpEF人群提供理论支持。重要的是，HFpEF是高血压性心脏病患者的最终结果，这一结论也会使一部分严重高血压患者从该药物中受益。

5 总结

作为近年来心力衰竭药物治疗领域的新型复合制剂，沙库巴曲/缬沙坦在不同类型与原因致心力衰竭领域展现出降低再住院、心血管死亡率和改善临床预后等显著优势，并具有良好安全性[19]。院内或早期、最大耐受剂量应用可使心衰患者获益更多。但应警惕出院药物致低血压情况，以免抵消药物的有益作用。对于老年、肝肾功能损伤等对最高目标剂量不能耐受的人群，使用减少剂量的SAC/VAL也并未发现心衰再住院率和全因死亡率的增加[20]。SAC/VAL在不同领域应用及安全性、剂量等问题仍需更多大型的临床研究进一步证实。