关于预防白内障术后黄斑囊样水肿的研究进展

邹瑞琪，查旭，张远平

（昆明医科大学第二附属医院眼科，云南 昆明 650000）

0 介绍

白内障是当今世界导致人们视力障碍和失明的重要原因之一。当前白内障手术是一项安全、有效的手术，使95%的患者视觉质量得到了有效的提高[1]。尽管当前随着白内障手术逐渐成熟，术后并发症的发生率明显降低，但白内障术后黄斑囊样水肿（Cystoid macular edema，CME）仍然是导致视力不佳的重要原因之一[2]。在很多时候，眼科医生们仅仅使用裂隙灯生物显微镜很难明确的观察到患者CME的发病情况，但随着临床检测技术的迅速发展，特别是光学相干断层扫描技术（Optical coherence tomography，OCT）的发展，为眼科医生提供了眼组织高分辨率的截面成像[3]。当前OCT成像被认为是检测CME的最灵敏方法，大多数学者都使用OCT诊断和监测白内障术后CME的发生，已确定更好的预防白内障术后CME发生的方法。本综述总结了有关预防白内障患者行白内障术后CME发生的最新相关文献。

1 危险因素

1.1 糖尿病

糖尿病是白内障手术后发生CME最重要的危险因素。有研究显示预计到2030年，糖尿病的总患病率估计为世界人口的4.4%[4]。据研究报道，糖尿病会使人们患白内障的风险增加[5]，甚至在还未发生糖尿病视网膜病变（Diabetic retinopathy，DR）的糖尿病患者中，接受白内障手术后，患者患有非增值性糖尿病视网膜病变（Non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR）的风险会相对增加，并且这种风险将在手术结束后持续长达5年之久[6]。糖尿病诱发白内障术后CME其机制之一是使致使血-视网膜屏障（Blood-retinal barrier，BRB）功能改变[7]，视网膜缺血，导致新生血管形成。由于静脉异常和富含脂质的分泌物沉积物通常集中在黄斑中央凹周围[8]，所以形成CME。Chu等人[9]发现即使没有糖尿病性视网膜病变的糖尿病患者，白内障术后发生CME的概率是普通白内障患者的1.8倍，且研究发现白内障术后发生CME的概率与患者糖尿病性视网膜病变的严重程度呈线性相关。

1.2 葡萄膜炎

白内障是葡萄膜炎最常见的结构性并发症之一，所以白内障手术也是葡萄膜炎患者最常见的手术之一[10]。据统计，葡萄膜炎患者白内障手术量占总白内障手术量的1.2%[11]。且研究表明葡萄膜炎患者白内障手术后发生CME的机率在21%至50%之间，远高于普通白内障患者术后CME发生率[12]。部分学者们认为引发葡萄膜炎患者白内障手术后CME的主要机制是由于葡萄膜炎过程产生的炎性介质（如前列腺素，白三烯，蛋白激酶C，一氧化氮）和细胞因子（如白介素，肿瘤坏死因子和血管内皮生长因子）的释放会导致血-视网膜屏障完整性的破坏，从而引起了渗出物积聚，形成CME[13]。

1.3 视网膜静脉阻塞

视网膜静脉阻塞（retinal vein occlusion，RVO）是成人中第二常见的视网膜血管疾病，仅次于糖尿病视网膜病变，也是白内障手术后发生CME的重要危险因素，其由于视网膜循环障碍，使沿静脉分布区域缺血、缺氧，导致炎性因子释放及血-视网膜屏障破坏，血管通透性改变，血管内大分子物质和液体成分渗透到血管外，累及黄斑引起黄斑水肿[14]。Cehofski等[15]研究显示在RVO中，差异表达了52种蛋白质。调节的蛋白质参与细胞粘附，凝血和急性期反应。载脂蛋白C-III，补体C3，补体C5，补体因子H，纤连蛋白和纤维蛋白原链在BRVO中升高，并与中央视网膜厚度（CRT）相关。纤连蛋白还与最佳矫正视力（BCVA）和血管内皮生长因子（VEGF）相关。Henderson等[16]报道，通过荧光素血管造影，OCT检查或眼科专家检查确认，RVO的病史与术后CME的发生显着相关。

1.4 前列腺素类似物

局部使用前列腺素类似物（Prostaglandin analog，PGA）是否与白内障术后CME发生率有关还存在很大争议。Wendel等人[17]就对术后局部使用PGA与CME发生率之间的相关性进行了研究，研究结果证明术后局部使用PGA与CME的发生有关。Walkden等人[18]也对使用PGA滴眼剂的患者行单眼超声乳化术后的CME发生率进行了连续分析。结果显示在整个围手术期使用PGA滴眼液的患者行常规超声乳化术后，在OCT上可检测到的亚临床CME发生率为3.3%，而没有发现发生临床CME病例。除此之外，Law等人[19]在对700眼青光眼进行白内障手术的研究中，同样观察到术前和术后青光眼药物的使用与发生临床CME无关。在Chu等人[9]的研究中也发现PGA使用并未增加白内障术后CME发生的风险。

1.5 盐酸曲马多

有病例报告显示，长期服用盐酸曲马多长达16年的患者发生进行性双眼视力下降后，通过包括OCT、血管造影在内的多模式成像证实发生双眼CME。在患者曲马多的摄入量逐渐减少，然后完全中断后，发现在三个月的随访中，患者双眼CME已完全消失。报道显示长期使用盐酸曲马多可能与CME的发生有关[20]。但是关于盐酸曲马多引发CME的文献较少，其准确性有待进一步研究考证。

2 预防

2.1 非甾体类抗炎药

有系统评价和 Meta 分析表明，非甾体类抗炎药物能降低普通人群白内障超声乳化摘出术后黄斑水肿的发生率[21]。因为非甾体抗炎药（Non-steroidal anti-inflarmnatory drugs，NSAIDs）可通过抑制环氧化酶，阻止花生四烯酸转化为前列腺素而发挥抗炎作用[22]。

Tzelikis等[23]人对白内障摘除术后使用NSAIDs预防黄斑水肿进行研究。研究证明与术后使用5周安慰剂相比，白内障手术后预防性使用5周NSAIDs可有效降低黄斑厚度。但有学者认为NSAIDs 虽能抑制前列腺素合成，但对已经产生的前列腺素无直接作用，所以术前开始应用 NSAIDs 比术后应用NSAIDs更能显著的降低术后黄斑水肿发生率[24]。同样有研究表明术前用双氯芬酸治疗的患者眼内白细胞介素水平显着降低，使视网膜厚度降低，这表明术前和术后联合局部NSAID治疗可降低术后黄斑水肿的发生率[25]。然而，关于术前何时开始局部使用NSAIDs以及术后使用的持续时间的研究较少。有两项研究表明，如果患者在术前3天开始局部使用NSAID，则患者炎症较轻，并且CME发生率相对于对照组显著降低[26-27]。一项随机对照试验显示，当在手术前1天开始局部使用奈帕芬胺并持续使用至手术后90天时，黄斑水肿的发生率降低并且视觉效果更好[28]。具体的局部NSAIDs使用开始时间及持续时间仍需进一步确定。

NSAIDs对预防白内障术后CME的作用现在已十分肯定，而对于临床医生来说各种非甾体抗炎药物的选择是一个大难题。有分析数据表明，减少白内障手术后炎症最有效的非甾体抗炎药是双氯芬酸，其次是奈帕芬酸，酮咯酸，溴芬酸和氟比洛芬。然而，值得注意的是，这些数据都需谨慎对待，因为大多数分析数据都缺乏足够的证据[29]。有学者比较了白内障手术后使用奈帕芬胺和双氯芬酸对CME预防的临床疗效和耐受性，研究结果表明奈帕芬胺和双氯芬酸这两种强效非甾体抗炎药之间没有发现明显的临床疗效差异，而患者对这两种药物的耐受性却不相同，使用双氯芬酸钠组的患者的主观刺激症状更加明显，患者使用双氯酚酸钠后的主要症状描述为眼部的瘙痒、刺痛、异物感[30]。Giannaccare等人[31]比较了双氯芬酸与溴芬酸之间疗效及耐受性，证明双氯芬酸在减轻术后眼部炎症方面更加有效，而使用溴芬酸的患者更能够耐受溴芬酸带来的刺激症状。

据研究报道，局部非甾体抗炎药的副作用包括轻度副作用和严重副作用，轻度副作用包括眼部短暂性灼热，刺痛和结膜充血等，严重副作用包括中毒性角膜炎和角膜融化[32-35]。目前，各种NSAIDs药物之间的选择还存在争议，临床医生可以结合患者的主观症状选择合适的药物，选择不含防腐剂的药物可能会减轻患者眼部的不适症状，但事实性有待考证。

2.2 皮质类固醇激素

除NSAIDs外，皮质类固醇激素能够减轻炎症的作用是通过抑制前列腺素和白三烯的合成，减少炎性因子的生成，从而能减轻患者的炎症反应[36]。有研究表明在白内障手术结束时接受结膜下注射醋酸曲安奈德的糖尿病患者，在术后6周和12周的黄斑厚度和黄斑体积均较未接受结膜下注射醋酸曲安奈德的糖尿病患者低，而玻璃体内注射抗VEGF药物对患者的黄斑水肿，视力，黄斑厚度没有显着影响[37]。同样，Ahmadabadi等[38]研究了在非增殖性糖尿病性视网膜病患者中，玻璃体内注射2 mg醋酸曲安奈德的疗效，证明了在玻璃体内注射醋酸曲安奈德进一步降低了白内障手术后发生CME的风险。还有学者对比评估了局部使用醋酸泼尼松龙与地塞米松磷酸钠在预防白内障术后CME发生率的差异，发现单一使用醋酸泼尼松龙或地塞米松磷酸钠在白内障手术后预防CME方面的疗效相当，都能有效的降低白内障术后CME发生率[39]。目前地塞米松玻璃体内植入剂大多用于CME的治疗，较少用于CME的预防，关于地塞米松玻璃体内植入剂用于预防白内障术后CME的疗效及价值有待进一步研究。

2.3 非甾体抗炎药和皮质类固醇激素联合用药

对于是否应该同时局部使用非甾体抗炎药和皮质类固醇激素学者们的意见尚不能达成一致。Wielders等人研究比较局部非甾体类抗炎药，局部皮质类固醇和两种药物的组合在非糖尿病患者白内障手术后预防CME的作用。结果显示与单一用药治疗相比，白内障手术后局部使用0.09%溴芬酸和0.1%地塞米松联合治疗的患者发生CME的风险更低[40]。同样，Giannaccare等人[30]证明了与单独使用类固醇-抗生素组合相比，添加双氯芬酸或溴芬酸眼药水有助于白内障手术后进一步降低CME发生率，减轻炎症反应。还有研究发现，如果糖尿病患者在术后3个月持续进行局部NSAID和皮质类固醇联合治疗，则可以进一步降低患者发生CME的风险[41]。

然而，有趣的是，Kessel等[19]对15项随机对照试验进行了系统评价，发现了证据支持局部使用NSAIDs优于局部使用皮质类固醇激素。同样，Walter等[42]人研究对比了四种不同治疗方案的白内障手术患者CME的发生率，四种治疗方案即：术后一般酮咯酸0.4%和泼尼松龙1%，术后名牌酮咯酸0.45%和泼尼松龙1%，术后溴芬酸0.09%和泼尼松龙1%，术前和术后单独使用溴芬酸0.09%。结果显示，局部使用非甾体类抗炎药治疗与其他疗法相比，白内障术后CME的发生率降低，且与非甾体类抗炎药与皮质类固醇的各种组合相比，只使用溴芬酸在该研究中CME的发生率降到了最低。

不仅如此，Kim等人[43]研究了局部使用NSAIDs联合口服类固醇激素对预防CME的作用，结果表明当局部使用NSAIDs时，同时口服使用类固醇激素对降低白内障术后CME发生率和视网膜厚度没有更加明显的作用。还有学者研究了地塞米松和双氯芬酸滴眼液及其联合治疗在白内障手术后的抗炎效果及耐受性。同样证明了双氯芬酸单药疗法以及地塞米松和双氯芬酸联合治疗在降低CME发生率方面优于地塞米松单药疗法。而且，与双氯芬酸单药疗法相比，联合用药在降低CME发生率方面也没有凸显出更多的价值。但双氯芬酸相对于地塞米松在患者耐受性方面却表现出更多刺激症状，如刺痛、烧灼感[44]。

局部皮质类固醇激素用药的典型副作用是眼压升高。尽管白内障术后高眼压发生率会因类固醇激素局部用量和给药时间而异，但长时间使用局部类固醇激素时，眼科医生们应注意监测患者眼压情况，以便即使停药及相关治疗。基于局部非甾体抗炎药及类固醇激素在预防白内障术后CME发生方面的优点及副作用，研究者们应该尽快对是否应同时使用局部非甾体抗炎药和类固醇激素，以及这些药物的使用时间作出更加强有力的研究证据。

2.4 前房内使用抗生素

术后感染性眼内炎是具有破坏性的并发症。眼部炎症是白内障手术后的常见现象，可能导致眼部刺激，视力障碍，疼痛和术后黄斑囊样水肿（CME）。前房内使用抗生素可抗菌和预防炎症，而无需局部滴眼药。这种方法有可提高患者对治疗的依从性，预防威胁视力的并发症，如CME及眼内炎[45]。三项系统评价和荟萃分析评估围手术期感染预防的各种选择，得出的结论是，前房内抗生素是预防眼部炎症的最有效方法[46-48]。但前房内使用抗生素的安全性问题受到了部分争议，美国眼科学会（AAO）表明，关于前方内使用抗生素，目前缺乏支持任何特定药物，使用剂量，使用频率的随机对照试验（RCT）的高质量数据，因此围手术期的特定预防性抗生素策略目前尚不足以提出建议[49]。

2.5 全身用药

目前，白内障术后预防CME通常以术眼局部用药为主，但全身用药在白内障术后预防CME中也可能起到一定作用。Danni等人[50]研究评估了血管活性剂，如血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素II受体拮抗剂，b受体阻滞剂，钙通道阻滞剂和亲脂性他汀类药物对白内障手术后黄斑厚度的变化的影响。研究证明了全身血管活性药物可预防白内障手术引起的黄斑厚度改变。保护机制包括改善血管内皮和细胞功能，抑制氧化应激和炎症途径。值得注意的是，使用类固醇单药治疗的白内障手术诱发的黄斑厚度改变在使用b受体阻滞剂，钙通道阻滞剂和他汀类药物的患者中显着降低，而在接受局部类固醇和NSAIDs联合治疗的研究眼中，全身用药对黄斑厚度改变的影响不显着。

3 小结

尽管现代白内障超声乳化抽吸术已发展的非常成熟，但白内障术后仍约有部分患者发生CME，导致患者白内障术后视力欠佳，严重的降低了患者的生活质量。糖尿病是目前大部分学者认为的导致白内障术后发生CME风险增加的最重要的危险因素。其他常见的危险因素还有葡萄膜炎，视网膜静脉阻塞，视网膜前膜，黄斑裂孔等。部分研究报道局部使用前列腺素类似物（PGA）会导致白内障术后CME发生率增加，但还不能被广泛学者认同。因此，对于眼科医生来说，在术前及时对患者全身及眼部情况进行评估，分辨高风险患者尤其重要，这样能对患者白内障术后发生CME的概率进行分析，及时对患者进行适当的预防性治疗。

局部使用NSAIDs，联合或不联合使用皮质类固醇激素是预防白内障术后CME发生的常用方法。多种研究表明，NSAIDs单药疗法在预防白内障术后CME方面优于局部用皮质类固醇激素。但目前还没有确切的研究表明是否可以直接避免局部类固醇激素滴眼液的使用，所以能否在患者能够耐受NSAIDs刺激症状的情况下，优先考虑局部NSAIDs单药疗法，以避免长时间使用皮质类固醇激素引起的高眼压，还需进一步考证。同样，考虑到局部使用NSAIDs期间可能导致患者眼表异常，引起患者刺激症状，眼科医生们应对患者进行定期仔细的随访观察，以免引起眼部的严重副作用发生。全身用药在白内障术后预防CME中也可能起到一定作用，但作用的大小，以及全身用药的必要性仍需更多的研究论证。