七氟烷对术后认知功能障碍影响的研究进展

刘辉梅

（桂林医学院附属医院麻醉科，广西 桂林）

0 引言

术后认知功能障碍(postoperative cognitive dysfunction, POCD)指的就是在进行手术麻醉处理后部分患者在认知功能上出现改变，主要的表现为患者的认知能力有所降低、记忆功能受损、语言理解能力有所降低等,是一种中枢神经系统的功能障碍。一旦出现POCD患者的术后康复将会受到影响，生活质量严重降低,增加了社会和家庭负担。七氟烷作为一种新型的麻醉药物在临床中得到了广泛的应用，该药物具有气味芬芳、组织摄取量小、发生诱导的速度较快、患者苏醒等待时间短等优点，其被广泛应用于吸入麻醉或是静吸复合麻醉[1]。在有关的动物实验及临床试验中得出，应用七氟烷可引发POCD[2,3]，其具体的引发机制并不明确。因此深入了解七氟烷诱发术后认知功能障碍的机理以减少甚至消除认知功能障碍的发生一直是麻醉学研究的热点和难点。下面就近年来国内外对七氟烷麻醉对术后认知功能障碍的影响作一综述。

1 七氟烷导致POCD影响的临床研究

POCD早期主要针对老年人进行相关研究，Koster等[4]对112例应用七氟烷麻醉施行心脏手术患者的研究表明,有24例发生了POCD,随后1-1.5年的观察期中,POCD组的死亡率是非POCD患者的近3倍,且POCD患者注意力障碍等问题的发生率明显高于对照组。Steinmetz等[5]对一项平均年龄67岁的683例应用七氟烷麻醉行非心脏手术患者的研究随访发现，该人群发生POCD的比例1周为19.5%、3个月为9.6%。术后1周仍表现POCD症状者，其提早退休比例是无POCD者的2.26倍,家庭或政府为其支付的公共交通费增加1.45倍；而3个月时仍诊断为POCD者，其8.5年内的死亡率是对照组的1.63倍。可能因为老年患者中枢神经系统的退化，易导致POCD发生,其他系统诸如内分泌、免疫等的紊乱也可能参与其中。另外，在影响POCD的发生因素中麻醉的持续时间、患者受教育程度、术后发生感染的情况及呼吸并发症的发生情况。而其危险因素则是高龄，患者的年龄越大，则发生认知功能的概率就越高，出现的损伤程度也就越严重，影响的时间也会越长。由此可以看出，七氟烷麻醉不但术后短期致老年患者POCD，在术后还长期存在甚至影响远期预后。

相比老年人，婴幼儿大脑神经系统尚处于发育中，神经元的增殖、分化、生长及突触、轴突的形成都处于快速变化阶段，主要在出生后的2-3岁，七氟烷麻醉是否会影响其大脑结构和功能的发育,以及对学习功能的影响一直受到社会的密切关注。有相关的研究结果提示，将七氟烷应用在患儿中会在短时间内引发行为学的改变，患儿会表现出恐惧，容易发怒，有失眠的现象，有的患儿会伴发遗尿。大部分的患儿在出现以上情况后会在麻醉结束后的1个月后自行消失[6]。Keaney 等[7]的研究认为，七氟烷对于幼年的大脑会造成一定的损害，在应用药物20min后有少部分的儿童会表现出一定的神经行为学改变，表现为易怒、厌食及失眠等，症状会在术后的1个月后消失；但Constant等[8]对2-12岁的45名儿童均给予7%的七氟烷诱导行2%的七氟烷麻醉维持的研究发现,麻醉后神经功能评价并无异常。

七氟烷对术后认知功能障碍的影响还与手术本身有关，如心脏手术，长时间的体外循环对术后认知功能也有一定的影响，魏海婷等[9]的研究认为，引发认知功能障碍的危险因素除了年龄、主动脉阻断时间，七氟烷的应用也是一个主要的因素。还有研究指出，七氟烷麻醉具有脑保护作用[10]，七氟烷能降低脑损伤标志物神经元特异性烯醇化酶（neuron-specifific enolase，NSE）的水平，同时对于脑组织中的炎症反应能够进行有效的缓解，对脑神经进行有效的保护，达到更好的认知结局。张天明等[11]研究认为七氟烷可改善老年人术后认知功能障碍，但均存在争议。

对于七氟烷影响认知功能的研究大部分就是停留在神经功能的测试阶段，尤其是在儿童的研究中，对于神经行为学的评价仅仅是建立在家长对于儿童的观察层面,没有从POCD的发生机制及大脑形态学改变方面做出研究结论，因此需要动物实验的研究来做支撑。

2 七氟烷致POCD影响的基础研究

目前科研工作者对七氟烷致POCD的动物实验主要选用大鼠、小鼠，且以幼年大鼠和老年大鼠居多，相对应于临床研究选择的婴幼儿及老年人。Satomoto等[12]将6日龄的C57BL/6小鼠暴露在3%七氟烷中6h,大量的神经细胞发生凋亡，同时成年期的大鼠在学习及社会交流方面也会出现障碍。但Bercker等[13]发现，3%-5%七氟烷6h对于6日龄wistar大鼠在大脑组织及远期的学习能力下降上不会造成影响。这就足以见得七氟烷对于幼龄在大脑方面的影响仍存在不一致的结果，需要对于具体的影响机制进行深入的探究。有研究[14]表明大鼠最小肺泡浓度值约为2.4%,对大鼠给予低浓度七氟烷并不会在学习能力上产生明显的影响。而有的研究[15]提出，对大鼠使用3%七氟烷，导致其术后1d出现认知功能下降。Wiklund等[16]发现,对于老年小鼠使用2.6%的七氟烷后其在识别物体上出现功能障碍，同时记忆能力也受到影响。有研究显示，在老年哺乳动物中使用吸入麻醉药可发生POCD，其原因就是年龄越大，大脑的储备能力明显下降，容易遭受神经毒性的影响。杨美华等[17]研究认为不同浓度七氟烷对大鼠术后认知功能的影响不同，低浓度七氟烷不影响老年大鼠术后认知功能，且大鼠术后认知功能还与手术创伤等有关。

3 七氟烷致POCD的相关机制

3.1 中枢神经系统炎症反应与POCD

有大量的研究结果显示，POCD的发生受到血浆炎性因子水平的影响，一旦发生后患者脑脊液中IL-1β和IL-6水平有明显的上升[18]。在有关的动物实验中表明，麻醉后实验动物在学习及记忆方面功能均会受到损害，同时动物的血液及脑促炎因子水平均升高，在这过程中小胶质细胞及血源性免疫细胞会被激活，这就增加了神经炎症及神经损伤的发生[19]。在近期的研究中显示，中枢神经系统内的炎症反应会受到麻醉和手术的影响，且这种影响可以是直接的，也可以是间接的[20,21]。有许多研究发现七氟烷能够引起小鼠海马区神经炎性因子化IL-6和TNF-α表达水平增高,认知功能降低[22],Tian等[23]发现采用米诺环素可通过抑制七氟烷引起的老年大鼠海马区炎性因子表达而改善其认知功能,提示神经炎性反应可能是七氟烷引起老龄大鼠认知功能障碍的重要原因之一。有学者[24]认为C反应蛋白与心血管疾病的老年患者认知功能相关；对老年鼠进行外周注射多糖会出现广泛的炎症反应,脑内促炎因子(IL-6、IL-lβ、TNF-α）增加,同时在行为及认知上出现异常和障碍。有研究表明[25,26],无论是动物还是人类出现认知功能损伤均与神经系统的炎症反应有关系,主要就是促炎因子出现累积，同时小胶质细胞被活化，且在活化的过程中释放出促炎因子，主要的形式为TNF-α、IL-1β、IL-6，加剧了对脑神经炎性反应，导致认知功能损伤的发生。在不同脑区,促炎因子可通过诱发小胶质细胞活化引起相同促炎因子的累积[27],并且这些促炎因子可以抑制长时程增强（long term enhancement，LTP）[28],诱发神经行为学损伤，提示七氟烷诱发老年大鼠术后认知功能障碍这一过程可能与可增强术后海马胶质细胞的活化有关。

3.2 神经元凋亡与POCD

七氟烷引起的认知功能降低可能与海马神经元的调亡有关，Chen等[29]发现七氟烷能够通过提高淀粉样前体蛋白剪切酶的水平而导致海马神经元内淀粉样蛋白聚集并进一步导致caspase系统被激活而诱发调亡。也有研究表明,七氟烷具有激活caspase-3引起神经元凋亡的作用[30]及激活caspase-3从而调控胶质细胞的活化，最终对大鼠的认知功能造成不良影响。认知功能受到突触可塑性、长时程增强及长时程抑制的影响。小胶质细胞对于树突棘的重构及消除有很好的调节作用[31]，影响突触可塑性,TNF-α表达增加损伤突触可塑性显著影响LTP[32]。TNF-α与髓样细胞分化因子共同造成了认知功能损害[33],IL-6是小胶质细胞抑制神经再生的关键调节因子[34]。

3.3 其他可能机制与POCD

有临床研究发现，术后认知功能障碍的发生可能与Klotho(Kl)基因蛋白降低有着一些相关性[35]，通过实验发现，去除Kl基因的小鼠和人老时的一些表现非常相近[36]。褪黑素（melatonin, MT）是一种神经内分泌激素，主要在哺乳动物的松果体产生，多项研究发现MT具有调节生物节律、中枢神经系统保护、免疫的调节等作用[37]，近年来有MT和POCD存在着一定的联系的报道。有希望成为POCD的治疗和预防的一个新的路径。早期有研究认为中枢胆碱能系统退行性改变、烟碱受体的拮抗、NMDA受体的抑制、抑制谷氨酸的释放、糖皮质激素水平的改变、Tau蛋白的憐酸化、ApoE基因、NSE和S-lOOp均与术后认知功能的损伤有关[38,39]。熊俊成等[40]研究发现，术后出现POCD患者中，Tau蛋白磷酸化水平较非POCD患者显著升高。

综上所述，七氟烷对手术麻醉后认知功能的影响不管是动物实验研究还是临床研究均无确切定论，但该药物对于患者围术期的认知功能确实会造成影响[41]，但影响的具体情况需要进行深入的探究。