钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂在肾脏获益方面的研究进展

李孟飞, 杜玄一

(哈尔滨医科大学附属第二医院 肾内科, 黑龙江 哈尔滨, 150086)

最新的统计数据[1]表明，全球约有4.63亿糖尿病患者，预计到2045年将增至7亿。糖尿病肾脏病(DKD)是糖尿病患者最为常见的微血管并发症，其中很大一部分患者会进展至终末期肾病(ESRD)。因此，对于DKD的预防和治疗可延缓病情进展，提高患者生活质量。钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT-2i)是一类新型口服药物，目前已上市的SGLT-2i有7种，其在中国内上市的包括达格列净(dapagliflozin)、恩格列净(empagliflozin)、卡格列净(canagliflozin)，在国外上市的有鲁格列净(luseogliflozin)、伊格列净(ipragliflozin)、托格列净(tofogliflozin)、埃格列净(ertugliflozin)[2]。SGLT-2i主要是通过抑制葡萄糖在肾近曲小管的重吸收来增加尿液中葡萄糖的排泄，进而降低血糖。SGLT-2i具有降糖疗效佳、减轻体质量、降低血压、减少尿蛋白、无低血糖风险等优势[3], 欧美糖尿病协会推荐可在临床中使用SGLT-2i。本研究综述 SGLT-2i 肾脏结局试验的研究进展，并探讨可能的肾脏保护机制。

1 SGLT-2i 对肾脏结局的影响

1.1 SGLT-2i对2型糖尿病(T2DM)患者肾功能的影响

一项荟萃分析[4]表明, SGLT-2i可使肾脏疾病进展的风险降低45%, 各种SGLT-2i的肾脏结局无明显差异。心血管-真实世界(CVD-REAL 3)试验[5]表明，与应用其他降糖药物比较，在初次治疗中应用SGLT-2i能够更好地改善肾功能恶化，降低肾脏事件风险。

1.2 SGLT-2i对慢性肾脏病(有或无T2DM)患者肾功能的影响

卡格列嗪与糖尿病肾病肾脏终点的临床评价(CREDENCE)试验[6]是首个以肾脏结局为主要终点的临床试验，该试验以T2DM合并慢性肾脏病(CKD)[估算肾小球滤过率(eGFR) 30～90 mL/(min·1.73 m2)]的4 401例患者为研究对象，观察患者使用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)治疗背景下卡格列净对肾脏的获益。试验的主要结局是终末期肾病[透析、肾移植或持续eGFR<15 mL/(min·1.73 m2)]、血清肌酐翻倍或死于肾脏或心血管疾病的复合终点。结果表明，卡格列净治疗使主要结局的风险降低了30%(P<0.001)。肾脏特异的复合结局(ESKD、肌酐翻倍或肾脏相关的死亡)结果仍然呈阳性(P<0.001)。由于该药物的“压倒性功效”，该研究被提前终止。

达格列净预防慢性肾脏病患者不良结局(DAPA-CKD)试验[7]纳入伴或不伴2型糖尿病的慢性肾脏病2～4期且白蛋白尿水平升高患者4 304例，评估在标准治疗基础上加用达格列净10 mg/d的效果。该研究主要复合终点是肾功能恶化或死亡风险(定义为eGFR下降≥50%, 进展至终末期肾脏病或心血管或肾脏原因导致死亡的复合终点)。研究者发现其主要终点绝对风险(ARR)降低5.3%。与安慰剂相比，全因死亡风险降低31%(P=0.003 5)。因此, CREDENCE试验和DAPA-CKD试验表明SGLT-2i对各个阶段的CKD患者都有肾脏保护作用，并与糖尿病状态无关。

1.3 SGLT-2i对“亚临床”糖尿病肾病患者肾功能的影响

DKD亚临床阶段以蛋白尿为特征。在T2DM中对恩格列净、心血管结局和病死率的研究(EMPA-REG OUTCOME)[8]试验中, SGLT-2i治疗使白蛋白尿风险降低了40%。CANVAS试验中[9-10], SGLT-2i降低了20%新发微蛋白尿的风险，蛋白尿减退的可能性高达70%。

DECLARE-TIMI 58试验[11-12]亚组分析同样证实达格列净改善肾功能(从微量白蛋白尿改善到正常白蛋白尿(HR=1.35, 95%CI为1.24～1.47), 从大量白蛋白尿改善到微量白蛋白尿或正常白蛋白尿(HR=1.55, 95%CI为1.34～1.80), 并减少了从正常白蛋白尿恶化到微量白蛋白尿或大量白蛋白尿(HR=0.84, 95%CI为0.79～0.89)。

在CREDENCE试验[6]中，尿白蛋白肌酐比值(UACR)降低了31%。研究[13]表明, ACEI或ARB背景治疗下的T2DM高血压患者服用达格列净后，可使蛋白尿发生率降低33%。研究者[14]对CANVAS进行事后分析发现，对于白蛋白尿水平不同的患者，卡格列净对肾脏的影响大多是一致的，但在白蛋白尿严重增加的患者中绝对获益最大。

1.4 SGLT-2i对肾脏功能的急性与长期影响

试验[10, 12, 15]表明，当患者开始使用SGLT-2i时, eGFR最初降低2.4～4.7 mL/(min·1.73 m2), 这种作用在停药后可逆，可能是因为血流动力学适应性。SGLT-2i的急性肾损伤事件减少了25%[16]。从长期来看, SGLT-2i治疗的患者在eGFR稳定后下降的速率较低。评估埃格列净有效性和安全性心血管结果试验(VERTIS-CV)[17]表明, eGFR随时间下降的程度较低，在60个月后的差异仅为3.01 mL/(min·1.73 m2)。

2 SGLT-2i 的肾脏保护机制

2.1 恢复管球平衡

DKD患者的近曲小管对Na+和葡萄糖重吸收增加，超滤液中转运至致密斑的Na+和葡萄糖减少，球管反馈失衡致入球小动脉扩张，肾血流量及eGFR升高。肾脏血流动力学异常，高灌注、高压力、高滤过状态导致血管壁所受压力增高，使内皮损伤增生，基底膜增厚，肾小球损伤[18]。SGLT-2i抑制近端小管Na+和葡萄糖的重吸收，输送至致密斑的Na+增多，通过管球反馈使入球小动脉收缩, eGFR恢复正常且不影响血钠水平[19]。

2.2 减少脂质代谢

DKD进展中有异常的脂质沉积。DKD肾小管上皮细胞的脂联素受体(AdipoR1)下调, AdipoR1的下游途径与磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶(p-AMPK)途径相关，而p-AMPK可以通过磷酸化使乙酰辅酶A羟化酶(ACC)失活和抑制脂肪酸的形成影响脂质代谢。ZHANG Z Q等[20]研究发现恩格列净组在蛋白水平上调了AdipoR1、p-AMPK和磷酸化乙酰辅酶A羟化酶(p-ACC)，改善了小鼠肾间质纤维化和脂质沉积。因此，恩格列净可通过AdipoR1/p-AMPK/p-ACC途径减少DKD的脂质代谢，延缓DKD的进程。

2.3 抗氧化应激，抗炎和抗纤维化反应

高血糖可以增加活性氧的产生，诱发和加重氧化应激反应，介导肾小管上皮细胞的炎症反应和纤维化。研究[21]证实CKD早期可观察到白细胞介素-1β(IL-1β)介导的选择单核细胞趋化蛋白-1/CC趋化因子配体2(MCP-1/CCL2)和内皮素-1(ET-1)在mRNA水平上表达上调。PIRKLBAUER M等[22]在此基础上进行试验，证实恩格列净对MCP-1/CCL2和ET-1 mRNA表达有抑制作用。SGLT-2i降低了肾小管炎症反应而使肾脏获益。

HEERSPINK H J L等[23]以近端肾小管细胞体外转录实验为基础构建卡格列净作用机制(MOA)网络模型，评估卡格列净对DKD进展的生物标志物的影响，结果显示血浆肿瘤坏死因子受体1(TNFR1)、IL-6、基质金属蛋白酶7(MMP7)和纤维连接蛋白1(FN1)表达减少，表明卡格列净有抗炎与抗纤维化的作用。

2.4 改善肾脏缺氧状态及能量代谢

DKD状态下，近端小管对Na+和葡萄糖重吸收增加，所需的耗能、耗氧增加。SGLT-2i通过减少Na+的重吸收降低肾小管上皮细胞 Na+-K+-ATP泵的活性，改善肾脏缺氧状态[24-25]。糖尿病大鼠模型[26]证实通过抑制SGLT-2i可以逆转肾皮质氧消耗的增加以及由此导致的组织氧分压的降低。

最新的研究[27]发现，在高脂饮食喂养的ApoE基因敲除小鼠(一种非蛋白尿DKD模型)的近端肾小管中，三磷酸腺苷(ATP)的产生是基于脂蛋白复合物1(mTORC1)。恩格列净能够增加内源性酮体(KB)的水平，将其与1, 3-丁二醇(KB的前体)一起使用或治疗，能防止小鼠肾脏ATP水平降低和器官损伤。此外, KB减弱了糖尿病db/db小鼠中与mTORC1相关的足细胞损伤和蛋白尿。因此, SGLT-2i通过升高 KB水平，纠正非蛋白尿和蛋白尿DKD中发生的mTORC1过度活化，起到肾脏保护作用。

2.5 促进促红素(EPO)分泌

贫血是CKD的一种常见的合并症，DKD患者中贫血的发生率高，同时贫血的患病率随 DKD进展而增加[28]。SGLTs引起的葡萄糖重吸收增加会导致肾小管间质形成高葡萄糖环境，从而损害缺氧诱导因子-1(HIF-1)及肾促红细胞生成素的细胞(REPs), 引起EPO分泌的降低。 SGLT-2i可抑制葡萄糖的重吸收，可减弱肾小管间质的糖毒性，从而恢复REPs功能并增加EPO的分泌。在使用已知的SGLT-2i开始治疗后的几周内，EPO水平会升高，网织红细胞计数增加，血红蛋白浓度和血细胞比容水平逐渐升高[29]。

3 不良反应

3.1 酮症酸中毒

糖尿病酮症酸中毒(DKA)是糖尿病的严重并发症之一。SGLT-2i会增加1型和2型糖尿病患者发生DKA的风险，这是因为SGLT-2i能够降低血糖，导致胰岛素分泌减少、胰高血糖素分泌增多，从而促进脂肪分解，增加酮体生成[30]。在EMPA REG和CANVAS 的Ⅲ期随机对照临床研究中, DKA的发生率没有显著增加。然而，在DECLARE研究中观察到达格列净增加DKA的风险。

研究[31]表明, SGLT-2i诱发2型糖尿病发生DKA的风险较低，一项研究4.4万糖尿病患者使用SGLT-2i的临床观察中，患者DKA的发生率仅为0.16～0.76/1 000患者年。但是, 1型糖尿病患者使用SGLT-2i后DKA发病率较高，卡格列净治疗18周的患者中DKA的发病率为10%[32]。

3.2 骨折

CANVAS试验证实了卡格列净有骨折的风险。一项观察达格列净与其他降糖治疗效果的研究[33]表明，达格列净不增加骨折风险。然而，当其用于治疗合并中度肾功能不全的患者时，骨折的风险增加[34]。在DECLARE研究[35]中，未观察到达格列净治疗会增加骨折的风险。在一项为期2年的卡格列净治疗的观察研究[36]中发现，卡格列净能够降低髋骨矿物质密度，但其他部位无变化。卡格列净能够增高血清磷、成纤维细胞生长因子-23(FGF-23)和甲状旁腺激素的水平，并降低1, 25-二羟基维生素D水平，对骨骼产生不利影响。目前，卡格列净是美国食品与药物管理局唯一标有“骨折警告”的SGLT-2i。

3.3 截肢

CANVAS 研究[9]表明，卡格列净治疗使患者下肢截肢(主要是脚趾)风险增加了近2倍。但MPA-REG试验结果数据分析[37]显示，恩格列净与患者下肢截肢风险无关。此外，对糖尿病足患者进行的回顾性研究并未证实恩格列净和达格列净与截肢存在相关性[38]。目前，SGLT-2i导致截肢风险增加的机制尚不清楚。严重周围血管疾病的患者，尤其是截肢风险增加的患者(神经病、溃疡和有症状者)，应避免使用卡格列净。

3.4 感染

目前, SGLT-2i与尿路感染无明确的因果关系。一项荟萃分析结果[39]提示，卡格列净、达格列净和恩格列净均能增加泌尿生殖器感染的风险。在EMPA REG试验结果中，恩格列净治疗的患者更易尿频。泌尿系统感染风险较高的患者，例如复发性尿路感染、神经源性膀胱、瘫痪或留置导尿管的患者，需慎用SGLT-2i。

3.5 容量不足

SGLT-2i会增加Na+和葡萄糖在尿中的排泄，导致渗透性利尿，引起血容量不足，从而导致体位性低血压或急性肾损伤。在CANVAS试验中，卡格列净治疗的患者可出现与渗透性利尿相关的症状，而EMPA-REG与DECLARE TIMI 58未发现容量不足有关的不良事件。研究[40]发现，在高龄(>75岁)、肾功能不全[GFR<60 mL/(min·1.73 m2)]以及长期使用髓袢利尿剂治疗的患者中，易出现血容量不足相关的不良事件。为避免血容量减少可能导致的体位性低血压症状、跌倒和急性肾损伤(AKI)，需要在SGLT-2i与ACEI 或ARB或利尿剂合并使用前对患者进行评估。

4 展 望

目前，已有SGLT-2i投入到临床使用中。达格列净在欧美已被批准用于治疗糖尿病合并心力衰竭。卡格列净可用于降低成人DKD患者肾功能恶化的风险，延缓ESKD的进展。随着正在进行的试验结果的公布，预计在不久的将来可能会发布新的适应证，SGLT-2i可更广泛的用于糖尿病及其并发症的治疗。此外, SGLT-2i对心肾功能的益处不仅限于2型糖尿病患者，越来越多的证据表明其也可以推广到无糖尿病的心血管疾病、心力衰竭或CKD患者的治疗中。