成人肾病综合征最新治疗进展

杨昕彤，汪裕伟

（皖南医学院弋矶山医院肾脏内科，安徽 芜湖 241001）

0 引言

肾病综合征(nephrotic syndrome,NS) 是由肾小球病变引起的肾小球滤过屏障损害的一组临床症候群，以大量蛋 白 尿(＞3.5g/L)、低 白 蛋 白 血 症( 血 清 白 蛋 白＜30g/L)、水肿和( 或) 高脂血症为诊断标准[1]。成人NS 的病因是复杂的，按病因可分为原发性和继发性两大类，原发性肾病综合征(primary nephrotic syndrome,PNS) 表现为不同类型的病理改变，常见的包括：特发性膜性肾病(idiopathic membranous nephropathy,IMN)、微 小 病 变(minimal change disease,MCD) 和局灶节段性肾小球硬化(focal segmental glomerulosclerosis,FSGS)等[2]。继发性肾病综合征(secondary nephrotic syndrome,SNS)病因常为糖尿病肾病、狼疮性肾炎、乙肝病毒相关性肾炎、过敏性紫癜性肾炎和肾淀粉样变性等[3]。PNS 常发生在较年轻的患者群体中，原发性肾小球病变是终末期肾脏疾病(end stage renal disease,ESRD)最常见的病因[4]。因此，对于成人NS 患者，确定新的治疗策略对预防或延迟ESRD 的发生必不可少。本文将集中于目前成人原发性肾病综合征上述常见三种类型的治疗新进展展开综述。

1 特发性膜性肾病(idiopathic membranous nephropathy, IMN)

按照KDIGO 指南免疫抑制治疗的标准，建议糖皮质激素至少使用12 周或更长时间，烷基化剂( 环磷酰胺) 联合糖皮质激素治疗8-16 周[5]，除此之外，钙调神经磷酸酶抑制剂(calcineurin inhibitor,CNI) 也被推荐用于NS 患者治疗中。一项囊括了36 项研究的meta 分析[6]得出结论，烷基化剂和糖皮质激素联合治疗方案对成人IMN 患者短期和长期治疗均有疗效。联合使用糖皮质激素和烷化剂治疗的患者在9 至120 个月随访结束时死亡或进展为ESRD 的风险显著降低，增加完全或部分缓解患者数量并减少蛋白尿。在烷基化剂中，环磷酰胺比苯丁酸氮芥安全；目前没有明确证据支持使用糖皮质激素或烷基化剂单一治疗；环孢素和霉酚酸酯对烷基化剂没有明显的优势。荷兰的一个RCT[7]研究了26例肾小球滤过率(GFR)正常的肾病综合征患者，其中一组接受早期免疫抑制(环磷酰胺)治疗，而另一组接受随访，以血清肌酐值增加至少25%为随访终点，研究显示，在疾病缓解率、GFR 降低情况或（72±22）个月后的并发症方面没有差异。近期的一项前瞻性队列研究[8]关注到促肾上腺皮质激素(adrenocorticotrophin,ACTH)，比较了20 名疾病进展风险高的IMN 患者和历史对照组，使用环磷酰胺和泼尼松龙治疗，结果显示，与环磷酰胺相比，合成ACTH 在诱导IMN 高危患者缓解方面不如环磷酰胺有效。

在血清中发现的m 型磷脂酶A2 受体1(PLA2R1) 和血小板反应蛋白7A-1 型域(THSD7A)自身抗体及其对IMN 患者肾小球免疫复合物的作用是一个巨大的进步[9,10]。这些抗体的存在为使用抗B 细胞疗法提供了明确的理论基础。2017 年一个比较了单独使用非免疫抑制抗蛋白尿治疗(Nonimmunosuppressive antiproteinuria therapy,NIAT) 和 在 第1 天和第8 天附加利妥昔单抗(rituximab, RTX)375 mg/m2疗法效果的试验[11]。在24 个月，NIAT-RTX 组患者达到缓解的数量明显多于NIAT 组，分别为64.9%和34.2%，P＜0.012。这种差异仅在观察期间被报道，但没有提供相同的证据，此外，在NIAT-RTX 组中只有7 例患者完全缓解，这些结果限制了研究结果的普遍性。另一研究将130 名患有IMN、蛋白尿5g/24h 和eGFR 40/mL/min/1.73m2的患者予以12 个月的治疗期，患者分别接受1000 mg RTX(14 天输注2 次，6 个月后再次输注)或3.5-5mg/kg/天的环孢素(cyclosporine,CYC)治疗[12]。结果显示，12 个月后，65 名RTX 组患者中有39 名(60%)完全或部分缓解，65 名CYC 组患者中有34 名(52%) 完全或部分缓解。24 个月后，RTX 组患者中60%完全或部分缓解(35%完全缓解)，而CYC 组患者中20%部分缓解(无完全缓解)。综上，在诱导蛋白尿完全或部分缓解作用上，12 个月时RTX 不逊于CYC；在维持蛋白尿缓解至24 个月时，RTX优于CYC，故RTX 对IMN 患者有疗效但反应缓慢。

然而，目前对IMN 的治疗有相当比例的患者无反应，治疗后复发率为15%-30%。为了降低复发率，Cattran 和Brenchley 的研究[13]建议在用烷基化剂或RTX 诱导治疗后，采用硫唑嘌呤(azathioprine)或霉酚酸酯(mycophenolate)进行维持治疗。在一个回顾性病例研究中[14]，血浆置换联合静脉注射免疫球蛋白(20 g)和RTX (375mg/m2)疗法也显示有一定疗效，能够诱导10 例高危(复发超过3 次，蛋白尿＞3.5 g/g 肌酐，抗PLA2R1 抗体效价＞1:5000，免疫抑制治疗超过12 个月)患者部分缓解。

2 微小病变型肾病(minimal change disease, MCD)

KDIGO 指南推荐使用皮质类固醇诱导成人MCD 缓解。自2012 年KDIGO 指南发表以来，新的关于儿童MCD 患者糖皮质激素治疗的RCT 已经发表[15,16]，来自于成人的仅有些小型随机对照试验和观察性研究[17-19]。2016 年一项多中心前瞻对照研究，在静脉应用10 天甲泼尼龙0.8 mg/(kg·d)后，分别再予以激素及他克莫司(tacrolimus,TAC)治疗，两组在缓解率及复发率方面差异无统计学意义，TAC 组的药物不良反应较小[20]。故TAC 有望成为初发成人MCD 患者除激素外的另一种治疗选择，需要更多研究进一步验证。CYC 联合激素也可成为初发成人MCD 的潜在治疗方案，Shirai 等的研究[21]表明CYC 可降低MCD 患者复发率，但当CYC 减量或停药时，复发率反而会增加，合理的减量方案仍待进一步研究。在MCD 患者使用ACTH 治疗效果方面，一个回顾性病例研究中[22]，两个MCD 患者经ACTH 凝胶治疗后肾病综合征完全缓解。2020 年的一篇文献综述[23]，7 项研究纳入了14 例诊断为MCD 的患者，经过平均6 个月的随访，总体、部分和完全有效率为78.5%。然而，目前还没有更大规模的试验评估成人MCD 中的ACTH 疗效。

在成人MCD 患者中，有相当一部分患者治疗后会出现复发甚至频繁复发[24]。近年来，两项回顾性分析描述了类固醇依赖或频繁复发的MCD 患者使用RTX 进行免疫抑制治疗[25,26]，两项分析均发现约60%的患者缓解情况有所增加。2018 年一项小型研究[27]包括6 名成年MCD 患者接受RTX治疗(4 周375 mg/m2的剂量)。6 个月及更长时间的随访中，尿蛋白量及肌酐值均有明显下降，5 例患者实现了完全缓解，显示了RTX 治疗MCD 疗效显著。Bruchfeld 等发布了一项16 例成人MCD 的长期随访研究[28]其中13 例为激素抵抗，2例为多次复发，1 例为激素和多种药物抵抗。研究中RTX 的剂量为1000-2800mg，其中13 例在初始使用RTX 后达到完全缓解，其余除1 例激素和多种药物抵抗外，均达到部分缓解。故RTX 在MCD 的复发治疗和诱导治疗中都是一个有吸引力的选择，但仍需要更多的研究数据来指导临床实践。

3 局灶节段性肾小球硬化(focal segmental glomerulosclerosis, FSGS)

与MCD 的治疗相似，特发性FSGS 应根据KDIGO 指南进行皮质类固醇治疗。如果不能实现早期缓解，大剂量皮质类固醇治疗的持续时间可延长至16 周，在之后的6 个月期间逐渐减量。KDIGO 指南建议：对有激素相对禁忌证或激素治疗不能耐受者，建议首选CNI。CNI 用于原发性FSGS 的早期治疗，可以明显改善疾病预后[29]。2017 年的一项研究[30]纳入了7 个随机对照试验，共373 例患者，荟萃分析包括5 项研究，评估环孢素(CYC)在类固醇耐药FSGS 患者中的疗效。研究显示，与其他治疗方法相比，以CYC 为基础治疗的FSGS 患者有更大的部分缓解率(P=0.018)。他克莫司(tacrolimus,TAC)属一种CNI，与CYC 相似，但其功效比CYC 高，不良反应较CYC 更小[31]。关于TAC 的一项前瞻性随访研究[32]显示，与CYC 联合类固醇治疗效果不佳的FSGS 患者相比较，TAC 和类固醇联合治疗可以明显缓解大量FSGS 患者的蛋白尿。国内的一项研究[33]也印证了上述观点，纳入了100 例激素抵抗的FSGS 并发早期肾衰竭的患者，50 例接受小剂量激素联合TAC 0.05-0.1(mg/kg·d)治疗，50 例接受小剂量激素联合CYC 5(mg/kg·d)治疗，治疗12 个月，发现小剂量激素联合TAC 能较好地延缓FSGS 并发早期肾衰竭患者肾功能损害进展。

Ren 等的一项研究[34]纳入了6 例难治性FSGS 患者，研究显示，RTX 可明显提高其缓解率，减少复发并显著减少尿蛋白。最近的一项病例报道[35]也显示RTX 对于激素抵抗型FSGS 治疗有效。2020 年一项纳入了16 项研究的系统综述及meta 分析[36]，总结了RTX 在成人FSGS 患者中的治疗效果，结果显示在调整了研究年份和RTX 剂量后，FSGS 患者总体缓解率及复发率较前并无差异。因此，尚需更多的临床研究进一步评估RTX 对FSGS 患者的治疗效果。国内的一项纳入了64 例激素抵抗型FSGS 患者的研究[37]，对照组给予CYC联合激素治疗，观察组在给予CYC 联合激素治疗的基础上予以双重血浆置换(2 次/周，共8 次)，治疗满3 个月时，观察组患者完全缓解率和总有效率(分别为53.15%和87.5%)，均明显高于对照组(分别为28.1%和50.0%)，结果表明双重血浆置换治疗对激素抵抗型FSGS 短期疗效确切，但血液净化治疗的长期疗效仍有待进一步证实。

近年来，随着病理生理学研究的深入，特别是对原发性肾病综合征的认识进一步加深，已经诞生了很多新的治疗策略，然而，关于成人肾病综合征的治疗领域的研究仍然缺乏更大样本的RCT 来进一步指导临床。目前，已经有许多有趣的新的治疗靶点在逐渐被提出，对这些新靶点的进一步研究可能促进成人肾病综合征的治疗领域产生更多进展，为临床治疗提供更加坚实的理论依据。