肠道菌群与2 型糖尿病并骨质疏松的相关性

邓华杏，唐灵，卢文君*

（1.桂林医学院，广西 桂林 541004；2.桂林医学院附属医院全科医疗科，广西 桂林 541004）

0 引言

T2DM 在全球的发病率总体上呈快速增长的趋势，成为危害身体健康的一个重要因素[1]。国际糖尿病联盟(International Diabetes Federation, IDF)最新报告，截止2019 年全球约4.63亿20-79 岁成人患糖尿病[2]。T2DM 容易并发多种急慢性病症，如糖尿病酮症、糖尿病肾病等，糖尿病所并发的骨骼病变不被重视。T2MD 容易并发骨质疏松，2 型糖尿病并发骨质疏松因发生较隐匿而忽视其危害，其中危害较大的是骨质疏松性骨折，可导致的残疾，甚至死亡[3]。2 型糖尿病并发骨质疏松的发病机制比较复杂，目前尚未完全阐述清楚，因此，探讨2 型糖尿病并发骨质疏松的发病机制，寻找积极有效的防治方法是糖尿病研究领域的热点课题之一。肠道菌群的研究是近年来兴起的一个热门研究领域。通过对这个领域的研究发现，肠道微生物参与T2DM、OP 的发生、发展[4-6]，且添加益生菌的治疗能够明显改善及延缓T2DM、OP 的症状和发展[4,5,7]。

1 肠道菌群概述

肠道微生物是居住在肠道的微生物的统称。这个微生物生态系统调节着宿主的重要功能，其正确的组成和功能对于“健康状态”至关重要[8]。人体微生物组对免疫系统的形成起着不可低估的作用，是维持人体健康的关键因素，在维生素的产生、消化、能量稳态、血管生成和维护肠道屏障的完整性等方面发挥着关键作用[9]。研究发现正常成人的肠道内有500～1000 种细菌，总数约为1014[10]。正常成人肠道菌群中以厌氧菌种类居多，其中以拟杆菌门(Bacteroidetes)和厚壁菌门(Firmicutes) 为主，放线菌门(Actinobacteria)、变形菌门(Proteobacteria) 和疣微菌门（Verrucomicrobia）的比例较低[11]。

2 肠道菌群与T2DM

T2DM 是一种以胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足为特征的疾病，其发病机制十分复杂，目前尚未明确。近年来发现肠道菌群与T2DM 的发生、发展密切相关[12]。

2.1 肠道菌群与T2DM 的发生相关

目前已知肠道菌群在T2DM 病程中发挥着重要作用。有人提出，肠道菌群直接增加了从肠道的单糖摄取，并指示宿主增加肝脏产生甘油三酯与胰岛素抵抗的发展有关[13]。在2 型糖尿病患者的肠道菌群中，革兰氏阴性菌的种类、数量相对较多，革兰氏阴性细菌外膜的主要化合物是脂多糖(LPS)，LPS被称为炎症的强力刺激物，可表现为内毒素血症[14]，内毒素血症可促进胰岛素抵抗发生[15]。而肠道内厚壁菌门和梭状芽孢杆菌类的比例较正常成人明显降低[16]，其中具有保护作用的双歧杆菌大幅度减少[17]。有研究显示，肠道内的产丁酸盐菌[18]与改善胰岛素敏感性和改善糖尿病有关[19]，丁酸盐的减少可导致肠道低度炎症，引起胰岛素抵抗，也有研究指出肠道内产丁酸菌数量与T2DM 患者糖化血红蛋白( HbA1c)值呈负相关[20]。

2.2 益生菌与T2DM

已有研究发现用含有嗜酸乳杆菌和干酪乳杆菌的益生菌制剂对高糖诱导的T2DM 大鼠治疗，可以有效降低血糖、血浆胰岛素、血浆总固醇、低密度脂蛋白等T2DM 相关指标[21]；有动物研究表明口服双歧杆菌可以通过减轻炎症，改善肥胖小鼠的胰岛素抵抗和葡萄糖耐量[22]，还有动物研究表明，口服双歧杆菌可显著降低IL-6（interleukin- 6,IL-6）和MCP-1（monocyte chemoattractant protein 1,MCP-1）的表达从而减轻慢性炎症及胰岛素抵抗[23]。

3 肠道菌群与OP

OP 的主要特征为骨质结构的破坏及骨量减少，增加了骨折的风险。据报道每年超过1.5 亿人患上OP，该病对患者的生活质量造成极大威胁，其最大的危害就是骨质疏松所致骨折[24]。

3.1 肠道菌群与OP 的发生相关

近年来有动物模型已证实了肠道菌群失调与骨质疏松有一定的相关性：有害菌（如大肠杆菌等）的比例增多可致内毒素血症而致炎症状态、自身免疫改变导致骨质流失，骨形成减少[4,25-27]。在别的研究中，收集了原发性OP 患者7 例及健康对照组7 例的新鲜粪便，检测其肠道菌群多样性，发现OP 组人群特异性肠道菌群明显多于对照组：样本肠道菌群物种差异分析提示OP 组与对照组在门、科、种等分类水平上的菌群存在差异，其芽单胞菌门、绿弯菌门、酸杆菌门、芽单胞菌科、丛毛单胞菌科、厌氧绳菌科、毛螺菌、优杆菌等肠道菌群在OP患者中所占比例要大于正常对照组[28]。

3.2 益生菌与OP

有多项实验表明益生菌对骨的代谢发挥着较多作用。益生菌可通过增加骨骼中钙含量促进骨骼健康，用芽孢杆菌和枯草杆菌处理的实验组胫骨钙含量高于对照组[29]。在去卵巢小鼠实验中，补充罗伊氏乳杆菌制剂，可抑制破骨细胞的活性，小鼠股骨干、椎体骨密度及骨小梁骨体积分数增加[30]。在雄性小鼠实验中，给予罗伊氏乳杆菌6475 制剂，发现实验组IL- 1（interleukin- 1,IL-1）、IFN（Interferon,IFN）和TNFα(tumor necrosis factor-α,TNF-α)的表达水平显著下降，减少了TNF-α 所介导的骨吸收，小鼠的骨体积分数、骨矿物密度和骨矿物含量显著增加[31]。通过对斑马鱼研究发现，鼠李糖乳杆菌能够刺激胰岛素样生长因子分泌，而促进骨骼钙化[32]。在分子研究中发现，鼠李糖乳杆菌可通过上调Runx2(runtrelated transcription factor 2,Runx2) 和sp7（transcription factor 7,Sp7 ）表达而促进成骨细胞和骨细胞的成熟及分化[33]。一项临床实验发现，嗜酸乳杆菌代谢产物及丁酸可通过提高Runx- 2 的表达及抑制破骨细胞RANK 基因表达，刺激成骨细胞的增殖、分化与成熟，从而抑制破骨细胞增殖分化[34]。

4 肠道菌群与糖尿病合并骨质疏松

4.1 肠道菌群与糖尿病合并骨质疏松具有相关性

在一项临床研究中，分别检测T2DM 患者与T2DM 并发骨质疏松患者粪便中乳酸菌、双歧杆菌，发现两组患者的骨密度与乳酸菌、双歧杆菌数量呈显著正相关，说明在T2DM 患者中，乳酸菌和双歧杆菌的数值变化可能会影响患者的BMD[35]。

4.2 益生菌与糖尿病合并骨质疏松

在一项动物实验中发现，罗伊氏乳杆菌可防止TNF-α介导的骨质流失[36]：成年对照组和T1DM(Type 1 diabetes mellitus,T1DM) 雄性小鼠每周灌胃3 次罗伊氏乳杆菌，4 周后发现经罗伊氏乳杆菌治疗的小鼠骨质疏松可以得到预防。并发现罗伊氏乳杆菌抑制成骨细胞TNF-α 信号通路，防止TNF-α 抑制成骨细胞Wnt10b 的表达。

5 展望

众所周知，T2DM 可以并发很多疾病，长期糖尿病病程常常累及多个器官，如心、脑、肾、骨等，最常见的慢性并发症有糖尿病肾脏病变、糖尿病神经性病变、糖尿病周围血管病变和糖尿病大血管病变、糖尿病性骨骼病变[37]。糖尿病并发骨骼病变比较隐匿易被忽略,2 型糖尿病并发骨质疏松被认为是糖尿病患者中最为重要的代谢性骨病，2 型糖尿病并发骨质疏松最严重的结局是发生骨折可致残，甚至致死[38]，严重影响生活质量。最近有研究发现肠道菌群与糖尿病其并发症--糖尿病肾病密切相关：双歧杆菌与嗜酸乳杆菌等有益菌数量减少、粪肠球菌等致病菌数量增加、炎症因子也增加[39]，与糖尿病患者肠道菌群的改变相似，而且在一项临床研究中，分别检测T2DM 患者与T2DM 并发骨质疏松患者粪便中的乳酸菌、双歧杆菌，发现两组患者的骨密度与乳酸菌、双歧杆菌数量呈显著正相关，说明乳酸菌、双歧杆菌与2 型糖尿病并骨质疏松具有相关性，但是肠道内其他菌群是否与疾病发生、发展是否相关尚未可知，抑或有某种特殊菌群在其发生、发展中作为一种独立因素。故进一步研究肠道菌群与2 型糖尿病并骨质疏松是很有必要的，可为糖尿病并骨质疏松症的早期预防及治疗提供新的思路和可靠的临床理论依据。