免疫检查点抑制剂相关性肺炎的中医诊治探索

史珍，刘玉霞，蔡成森，邢介锋，王珺

肺癌发病率及死亡率在国内外恶性肿瘤中均居首位。我国约有85%的患者为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），而65%以上的患者出现局部转移或已累及多个器官［1-2］。近年来，临床针对NSCLC的治疗方式越来越多样化，包括化疗、靶向治疗、放射治疗、抗血管生成、射频消融治疗及免疫治疗［3-5］。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）作为NSCLC治疗领域的里程碑式进展，是主要针对机体免疫检查点的单抗，其能够有效阻断T淋巴细胞负性共刺激信号途径，进而恢复机体的抗肿瘤作用，促使T淋巴细胞清除肿瘤细胞，以延长患者的生存期［6-7］，但不可忽视相关不良事件，尤其是免疫检查点抑制剂相关性肺炎（immune checkpoint inhibitors associated with pneumonia，CIP），可增加患者住院天数，进而加重患者家庭的经济负担。

CIP的诊断主要涉及以下几方面：（1）临床症状及表现：在排除无其他疾病的情况下，患者在ICI治疗期间或治疗结束后新出现咳嗽、活动耐受性降低、呼吸困难［8］等临床症状及体征；（2）影像学检查可见新发肺部阴影，如纤维条索影、磨玻璃影斑片实变影、牵拉性支气管扩张、网格影、小叶间隔增厚［9］等；（3）非其他感染性病变，且激素治疗有效，停用激素治疗或再次行ICI治疗后疾病复发。临床常根据CIP严重程度进行分级治疗［10-13］：（1）症状较轻者：无需特殊治疗，密切观察患者的临床症状，至少每3周进行一次影像学检查，便于观察肺部病灶变化情况。（2）有明显的临床症状且肺部有明显阴影者：《免疫检查点抑制剂相关肺炎诊治专家共识》［14］要求此类患者口服泼尼松（1～2 mg•kg-1•d-1）治疗，定期检测血氧饱和度（oxygen saturation，SaO2）并进行体格检查等，如患者临床症状得以改善，则可逐步减少泼尼松用量。（3）呼吸困难症状严重且需要住院治疗患者：《免疫检查点抑制剂相关肺炎诊治专家共识》［14］建议此类患者永久停用ICI，若患者在接受激素治疗后病情仍未见好转，则采用环磷酰胺、麦考酚酯、英夫利昔单抗等免疫抑制剂治疗。CIP的临床诊断并无特异性，临床常采用激素或免疫抑制剂治疗，但其产生的不良反应会减弱机体的免疫功能。中医与西医的治疗观念不同，在疾病分类与命名上也有很大差别［15］。单纯采用激素及免疫抑制剂等西药治疗CIP所引发的胃溃疡、凝血、激素依赖、骨髓抑制等不良反应也会增加患者的经济负担。目前，临床对CIP的中医认识尚无定论，但中药药性温和，可顾护其他脏腑，在治疗继发性肺炎方面可能存在一定优势。本文从中医角度就CIP的病因病机、辨证论治进行综述，以期为该疾病的中医诊疗提供参考。

1 CIP的中医病因、病机

1.1 病因 中医诊断是症状学上的一种宏观思维。CIP患者的早期表现以咳嗽为主，随着病情进展，疾病中、后期以喘证为主，故该疾病属中医学中的“喘证”范畴。疾病早期病邪尚未入里，外邪袭肺，肺气上逆，或脏器虚衰，进而导致咳嗽；随着病邪入里，喘息症状明显，因此认为喘证是该病的主要辨证依据。临床常采用ICI治疗存在脑部、骨骼、肝脏及淋巴结等部位转移且不满足手术指征的NSCLC患者，正气亏虚、感受六淫外邪为NSCLC的主要诱因［16］。

1.2 病机 病机并不仅止于对辨证结果的综合概括，更是代表了各派医家对于疾病规律的深刻理解。肺癌患者机体抵抗力下降，加之感受外邪，病情较易进展而引发喘证。姜德友等［17］认为，外邪入侵，肺失宣降，肺气上逆而引发喘证；饮食不洁，脾运化功能紊乱，化湿为痰，气道堵塞而引发喘证；情志失调，肺失宣降，肝气上逆，气机紊乱而引发喘证；肺病日久，致气阴耗伤，而金水不能相生，故肺病及肾，肾摄纳失常，进而引发喘证；痰饮阻于肺，水饮阻于气机，湿邪化痰，而肺失宣降，痰气交阻而引发喘证。虚喘的发生与脾密切相关，脾属土，肺属金，金生土，母子相依，肺病日久，因母病及子，故累及脾脏，使得脾无法顺利运化，导致肺脾两虚，进而引发喘证。久病累及肾，而肾属水，因金水无法相生，导致肾气无法摄纳肺气，进而引发喘证［18-19］。吴文尧教授认为，情志不畅，肝气郁结，因金木相克，故肝气侵肺，肺气上犯而引发喘证；饮食不洁，使脾胃功能受损，脾失健运，由此体内生痰，进而引发喘证［20］。痰热郁肺证是最常见的中医证型，脾为后天之本，为气机运行的中枢，脾失健运可导致湿浊化痰，痰湿日久蕴肺，化为痰热，肺气壅塞，进而引发喘证。李建生［21］认为，外感风寒是喘证的主要致病因素，风邪、寒邪是其主要病因，“表”为病位，即喘证是六淫病因中的“风”“寒”作用于表里病位之“表”所致，分为风寒袭肺证、外寒内热证、外寒内饮证，根据病位、病性、主证的不同则所用药物不同。陈泽慧等［22］认为，虚喘与肺气不足有关，而肺气参与人体正常的生理活动，与宗气密不可分。宗气首指人体胸部积聚的气，绝大多数由水谷精微与清气化生而成，宗气直接关系到嗅觉的灵敏度及呼吸、声音、言语的强弱，如果体内宗气不足，则可见气息微弱、喘促等临床表现。因此，若出现病性为“虚”的病理变化，则较易引发“痰”的病理产物，从而阻滞气机。张星星等［23］认为，在肺癌的发病机制中，瘀血既是病理产物也是致病因素，但因外邪入侵，证候复杂，而CIP可进一步加重病情，则表现为肺络瘀阻证。

综上，喘证多因外邪入侵而内伤脏腑所致，分为实喘与虚喘。实喘的主要病机为外邪、痰饮、痰热，且可进展为肺络瘀阻证；而虚喘主要涉及肺、脾、肾3个脏腑，是喘证中晚期表现。

2 CIP的中医辨证论治

中医学历经数千年的发展，现今在思路和方法上已经有了较多收获。关于中医学倡导的整体思想，充分体现在辨证论治上。根据CIP的病性辨病位、病因，同时依据西医的临床特点分为外邪犯肺、痰热郁肺、饮邪犯肺、肺络瘀阻、肝郁气结、肺肾气虚。中医主要从虚实、伤寒六经辨证角度分析CIP。

2.1 外邪犯肺 外邪犯肺主要分为风寒袭肺证、风热袭肺证，喘证初期表现及症状轻微，风寒袭肺证表现为喘促、胸闷、咳嗽、咳痰，痰白且稀；风热袭肺证表现为喘咳、气急，痰稠色黄。临床可采用紫苏叶、防风、荆芥、蝉蜕疏风解表，针对偏风寒者加藁本、生姜，偏风热者加牛蒡子、薄荷、木蝴蝶。胡学军在治疗喘证上认为，肺失宣降且表证不显，寒热不著者，直接宣肺降气，常用三拗、五拗、二陈、三子养亲汤加减，或用自拟黄龙平喘汤加减，组方包括（炙）麻黄、地龙、杏仁、苏子、五味子、法半夏、苏叶、丝瓜络、徐长卿、防风、蝉蜕、木蝴蝶、甘草［24］，其中（炙）麻黄、地龙可宣肺平喘；杏仁、苏子可降气平喘，宣降相宜，相得益彰；五味子可敛肺止咳，法半夏可燥湿化痰平喘；苏叶可入肺经，下气消痰；丝瓜络、徐长卿可通肺络，平喘；防风、蝉蜕可入肺经，与麻黄、地龙配伍可增强平喘的功效；木蝴蝶可清肺平喘，麻黄、苏子、五味子可宣降敛收；丝瓜络、徐长卿、蝉蜕可疏通肺络，诸药联合应用共奏平喘之功效。因此，外邪犯肺应以宣散肺气、驱除邪气为主要目的。

2.2 痰热郁肺 CIP病情严重者表现为呼吸困难明显，合并感染者伴有咳痰，中医症候表现为喘促，动则加剧，痰多易咯出，临床治疗需以清热泻肺、豁痰止咳为主［25-26］。在二陈汤的组方中，半夏是君药，具有消痞散结、燥湿清痰、降逆止呕的功效；陈皮是臣药，可燥湿祛痰、理气利脾，与茯苓联用能够健脾、渗湿、宁心；（炙）甘草可镇咳平喘、补脾和胃；（浙）贝母可清热祛痰；诸药合用并加以化裁变通，能够达到理气和中、燥湿化痰的功效。叶天士采用千金苇茎汤［27］治疗邪热壅肺型喘证，组方中的苇茎可清肺宣壅，桃仁可活血化瘀而助消痈，薏苡仁可清肺热、排脓，冬瓜子可清肺化痰，4种药物合用共奏清热化痰之功效。痰热郁肺，阻塞肺道，“痰”为根本病因，故先以健脾祛痰，后以清热。

2.3 饮邪犯肺 喘证除具有典型的呼吸困难症状外，还常伴有胸腔积液。邓岳潼等［28］认为，肺因易感受外邪而引发内饮，饮邪犯肺，肺失宣肃发为喘，常见表现为喘伴咳嗽、口淡不渴、头晕、心悸，无发热，脉浮紧，采用木防己汤去石膏加茯苓芒硝汤和小青龙加石膏汤治疗，组方中的木防己味辛性温，可散饮邪结气，同时主肺气喘满；人参味甘，可补益心肺；石膏味辛甘稍寒，具有清肺定喘的功效；桂枝味辛性温，可使血脉通、结气开，疏导诸气。若饮在气分，服之可愈；若饮在血分，与下焦相连，服之可治愈但会复发，因此减石膏，增芒硝，可入阴分，消瘀血，开痞结。茯苓、石膏可清除心下坚，同时可伐肾邪，以达到行水化饮、散结消痞的效果，再辅以龙牡收涩固敛，生白芍护卫肝气，清夏清肺驱邪，苏子行气，牛蒡子清热驱邪。疾病中后期较易出现痰饮，此时人体正气逐渐耗伤，因此临床治疗也需在驱邪的同时护卫正气。

2.4 肺络瘀阻 长期患病，脏腑气机紊乱，肺气无法正常宣降，由此导致血液运行不畅，或长期患病，致使体虚，气血运行无力，上述均能导致瘀血，该过程实为热毒入侵，内扰营血，热营搏结，凝炼成瘀，气机不畅，加剧瘀血，应以活血化瘀为主要治疗原则［29］，还可配合活血化瘀之药物，如桃仁可润肠通便、活血化瘀；欲通痹阻肺络之瘀血，首选三棱、莪术。临床实践表明，三棱、莪术的血消坚之功显著，但若久服，虑其耗气，应配伍南/北沙参、黄芪、人参、党参等，以免消伐正气［30］。刘寄奴、地龙、苏子、露蜂房、黄芩、侧柏叶、射干、（炒）僵蚕与白鲜皮配伍使用具有畅旺血行、消散瘀滞之功效。崔红生等［31］认为，肺络瘀阻证应以解毒通络为主要治疗原则，初始阶段解毒排毒、通络清痰活血，常用药物有金银花、连翘、瓜蒌、半夏、浙贝母、竹茹、枳壳、丝瓜络、丹参、桃仁等；后期通络清痰解毒、扶正清瘀，可采用黄芪、党参、沙参、冬虫夏草补肺气，当归、三七补气活血，赤芍化瘀，地龙、穿山甲通络祛瘀，旋复花行气消瘀。血瘀之久终耗气，气不足则血瘀，故需以行气补气为主要治疗原则。

2.5 肝郁气结 CIP患者因久病缠身，而出现情志郁结。近代医家张锡纯治疗喘证重视平肝之法［32］，对后世医家具有一定指导作用。李新存［33］曾提出，喘证与肝有关，肝气直透膈膜，迫肺气上逆而引发喘证。CIP患者除具有喘、咳症状外，还伴有烦躁易怒、胸部胀满、嗳气叹气、大便秘结等。气机异常，即升、降、变化皆未正常进行［34］。情志郁结，则气机易失常、化火，进而引发喘证。因此，预治情志应调节肝气。程国彭认为，加味逍遥散可用于肝气郁滞、血少化火证，其中牡丹皮可入肝胆血分，从而清泄实火；黑栀子则能入营分，上焦心肺之热得以下移，可解郁化火［35］。

2.6 肺肾气虚 肺肾气虚是疾病的中晚期，病邪侵犯大部分肺叶，主要病因是肺亏津伤，病久则累及肾、血，症状表现为呼吸浅短、胸闷、声低气怯、咳嗽、乏力，脉沉细，舌淡暗，以补益肺肾为主要治疗原则，用药上常以（炙）麻黄、苦杏仁、枇杷叶、紫菀、白果、山茱萸、芡实、巴戟天、淫羊藿、枸杞子、五味子、地龙、丹参、当归、地龙等为主。根据张锡纯治疗喘证的临床经验并结合八纲辨证，应用参赭镇气汤加减以补气敛肺、降气平喘，方内人参可补益正气，苏子可降气平喘，代赭石可平冲降逆，山萸肉与白芍可敛阴平肝，生牡蛎与生龙骨可收敛潜镇，淮山药与芡实可利脾补肾纳气。

从伤寒六经辨证角度来看，喘证阳于机体最表面，受邪首先犯太阳，正邪交争，影响肺气宣降，肺气上逆，引发喘证，随着病情进一步发展，病邪入里，里热攻击致津液外出，邪热内壅于肺，导致肺失宣降，故采用清热宣肺平喘治疗，选用麻黄杏仁甘草石膏汤［36］。总结既往临床治疗喘证的经验，阳明经病变引发喘证的病例较少，常与太阳经或少阳经相鉴别。长期情志郁结于少阳经，应用小柴胡汤加减治疗。病程日久肺肾亏损严重，证属阴阳离决，气壅上脱，其候险恶。

3 小结

尽管CIP在西医临床中已有明确的诊治方法，但尚需对药物的不良反应进行深入分析。以中医理论为指导，根据中医整体观和辨证观对CIP的中医诊治进行探索。从病因病机、证候特征角度分析，CIP的内因为正气虚，外因为外感六淫邪毒、七情内伤、饮食不洁；从伤寒六经辨证角度分析，CIP应以宣肺通络、清肺化痰、行水化饮、活血化瘀、疏肝解郁、扶正祛邪等为主要治疗原则，充分发挥中医药的价值，增强CIP的临床疗效、减少西药产生的不良反应。但中医药治疗CIP目前尚缺乏统一标准，需大规模的临床研究加以验证。

作者贡献：史珍、刘玉霞、蔡成森、邢介锋、王珺进行文章的构思与设计；史珍、邢介锋、王珺进行文章的可行性分析；史珍进行文献/资料收集、整理，撰写及修订论文；王珺负责文章的质量控制及审校，并对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。