硫唑嘌呤联合吗替麦考酚酯治疗视神经脊髓炎谱系疾病缓解期患者的临床疗效及安全性研究

程少强，康永刚，冯飞絮，程蕊，陈宁宁

视神经脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）指视神经和脊髓受累所引起的中枢免疫性脱髓鞘疾病，即Devic's综合征［1-2］，患者主要表现为脊髓炎、反复发作的视神经炎和顽固性呃逆、呕吐等。近年研究发现，水通道蛋白质4（aquaporin-4，AQP-4）抗体在NMO早期诊疗中具有重要作用［3］。视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）作为与NMO发病机制相似的中枢神经系统疾病，具有较高的复发率，且随着病情进展，极易致残，严重者甚至死亡［4］。因此，探索一种能有效治疗NMOSD的方案意义重大。硫唑嘌呤可通过烷基化作用而抑制DNA合成，进而抑制机体免疫功能，其治疗糖皮质激素依赖型结肠炎、自身免疫性疾病的效果较好［5］。杨俊峰等［6］研究亦发现，硫唑嘌呤治疗NMOSD的效果较好，但长期服用较易产生各种不良反应。吗替麦考酚酯是近年临床治疗NMOSD的新药，可通过非选择性抑制次黄嘌呤核苷酸脱氢酸活性而抑制B和T淋巴细胞嘌呤合成，进而抑制抗体生成和免疫反应。李妙嫦等［7］研究发现，吗替麦考酚酯治疗伴或不伴其他自身抗体阳性的NMOSD效果较好。但关于吗替麦考酚酯联合硫唑嘌呤治疗NMOSD的研究较罕见。本研究旨在探讨硫唑嘌呤联合吗替麦考酚酯治疗NMOSD缓解期患者的临床疗效及安全性，以期为该类患者的临床治疗提供新思路，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年4月至2019年3月咸阳市第一人民医院神经内科收治的60例NMOSD患者作为研究对象。纳入标准：（1）符合2015年《视神经脊髓炎谱系疾病国际共识及诊断标准》［8］中的NMOSD诊断标准：①AQP-4-免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）G阳性；②NMOSD的核心临床特征包括急性脊髓炎、视神经炎、最后区综合征、间脑综合征、症状发作性睡病、其他脑干综合征、大脑综合征及伴有特征性的间脑和大脑病变，至少符合1项核心临床特征。（2）巯基嘌呤甲基转移酶水平正常。（3）自愿参与本研究，并签署知情同意书。排除标准：（1）近期服用免疫抑制剂治疗者；（2）对本研究药物过敏者；（3）合并脏器功能异常、恶性肿瘤和自身免疫缺陷性疾病者；（4）有认知障碍或精神异常者；（5）治疗期间停药者；（6）妊娠期或哺乳期妇女。按照治疗方案将所有患者分为治疗组和对照组，每组30例。治疗组中男18例，女12例；年龄18～77岁，平均（45.6±5.2）岁；病程50～168个月，平均（85.6±10.4）个月。对照组中男20例，女10例；年龄18～80岁，平均（45.2±5.0）岁；病程48～172个月，平均（84.5±10.3）个月。两组患者性别（χ2=0.287，P=0.592）、年龄（t=0.304，P=0.762）、病程（t=0.412，P=0.682）比较，差异无统计学意义。本研究经咸阳市第一人民医院伦理委员会审核并批准（伦理批号：201500424）。

1.2 方法 患者在疾病急性期时均予以激素冲击治疗，首先予以大剂量甲泼尼龙治疗，起始剂量为1 000 mg，静脉滴注3～5 d，按剂量阶梯依次减半；而后口服醋酸泼尼松代替治疗，剂量为1 mg•kg-1•d-1，每周减5 mg，以30 mg/d的剂量维持治疗5周，再每2周减5 mg，最终以15～20 mg/d的剂量长期维持治疗。此外，在治疗期间均给予抑酸药物以保护胃黏膜等。对于激素冲击治疗无效者可予以静脉注射免疫球蛋白0.4 g•kg-1•d-1，以5 d为1个治疗疗程。待疾病处于缓解期后，对照组患者采用硫唑嘌呤口服治疗，首次剂量为50 mg/次，而后酌情加量至200 mg/次，1次/d。治疗组患者在对照组基础上加用吗替麦考酚酯治疗，首次剂量为0.5 g/次，而后酌情加量至1.0 g/次，2次/d。两组患者均持续治疗6个月。

1.3 观察指标 （1）分别于患者治疗前、治疗后6个月应用日常生活活动能力（Activities of Daily Living，ADL）量表、扩展的功能障碍状况量表（Expanded Disability Status Scale，EDSS）评估其ADL及神经功能障碍情况，ADL量表总分为100分，得分越高表明患者ADL越高；EDSS评分范围为0～10分，分值越高表明患者神经功能障碍越严重。（2）比较两组患者治疗期间不良反应发生情况，包括呕吐、恶心、发热、肝功能损伤、血小板计数减少、脱发等。（3）随访1年，记录两组患者出院后6、12个月复发次数。

1.4 统计学方法 应用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析。计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 ADL量表评分、EDSS评分 治疗前两组患者ADL量表评分、EDSS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后6个月治疗组患者ADL量表评分高于对照组，EDSS评分低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者治疗后6个月ADL量表评分分别高于本组治疗前，EDSS评分分别低于本组治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者治疗前及治疗后6个月ADL量表评分、EDSS评分比较（± s，分）Table 1 Comparison of scores of ADL Scale，EDSS before treatment and 6 months after treatment between the two groups

表1 两组患者治疗前及治疗后6个月ADL量表评分、EDSS评分比较（± s，分）Table 1 Comparison of scores of ADL Scale，EDSS before treatment and 6 months after treatment between the two groups

注：a表示与本组治疗前比较，P＜0.05；ADL=日常生活活动能力，EDSS=扩展的功能障碍状况量表

images/BZ_109_187_690_1191_808.png对照组 30 68.8±7.8 80.9±4.7a 4.7±0.5 3.3±0.5a治疗组 30 68.0±10.9 92.9±5.0a 4.6±0.7 2.1±0.4a t值 0.327 9.578 0.6.7 10.265 P值 0.745 ＜0.001 0.527 ＜0.001

2.2 不良反应发生情况 治疗组患者治疗期间不良反应发生率为3.3%（1/30），低于对照组的26.7%（8/30），差异有统计学意义（χ2=4.706，P=0.030），见表2。

表2 两组患者治疗期间不良反应发生情况〔n（%）〕Table 2 Incidence of adverse reactions during treatment of the two groups

2.3 复发次数 治疗组患者出院后6、12个月复发次数少于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者出院后6、12个月复发次数比较（±s，次）Table 3 Comparison of recurrence times at 6 and 12 months after discharge between the two groups

表3 两组患者出院后6、12个月复发次数比较（±s，次）Table 3 Comparison of recurrence times at 6 and 12 months after discharge between the two groups

images/BZ_109_189_2065_1192_2124.png对照组 30 1.67±0.20 3.76±1.03治疗组 30 0.98±0.11 2.06±0.86 t值 16.557 6.939 P值 ＜0.001 ＜0.001

3 讨论

NMOSD是一种严重的具有致残性的中枢神经系统自身免疫性脱髓鞘疾病，患者多表现为视力下降、视野缺损、眼球胀痛、二便障碍、感觉运动障碍、顽固性呃逆等，严重影响患者的生活质量。此外，NMOSD复发率和致残率均较高，治疗难度大且棘手［9］。目前临床主要采用利妥昔单抗、硫唑嘌呤和吗替麦考酚酯等免疫抑制剂治疗NMOSD缓解期患者［10-12］，其中利妥昔单抗治疗复发率较低、患者耐受性好，但价格相对高昂，因此患者接受度低［13］；而硫唑嘌呤起效快（3～6个月），可有效抑制病情恶化，现已成为临床治疗NMOSD的一线药物，然而长期使用硫唑嘌呤会引发造血系统损伤、皮疹、脱发、消化系统反应等情况［14］。近年来，临床上开始采用吗替麦考酚酯治疗NMOSD，该药能够非选择性地抑制次黄嘌呤核苷酸脱氢酸活性，减轻机体免疫反应；同时，可以抑制一氧化氮合酶表达，减轻神经功能损伤，其在NMOSD治疗中具有一定价值［15］。但是临床上关于硫唑嘌呤联合吗替麦考酚酯治疗NMOSD的研究并不多。基于此，本研究旨在探讨硫唑嘌呤联合吗替麦考酚酯治疗NMOSD缓解期患者的临床疗效及安全性，以为临床治疗提供参考。

本研究结果显示，治疗后6个月治疗组患者ADL量表评分高于对照组，EDSS评分低于对照组，表明硫唑嘌呤联合吗替麦考酚酯可有效改善NMOSD缓解期患者的ADL及减轻神经功能障碍。黄巧等［15］研究亦发现，吗替麦考酚酯能够在一定程度上改善NMOSD患者神经功能，其原因可能是吗替麦考酚酯是由青霉属真菌分离而来的一种具有较强抗代谢作用的霉酚酸半合成物，进入人体后可迅速转变为霉酚酸，抑制NO合成酶表达，进而减轻神经功能损伤［16］。此外，本研究结果还显示，治疗组患者治疗期间不良反应发生率低于对照组，出院后6、12个月复发次数少于对照组，与李昕頔等［17］研究结果一致，表明硫唑嘌呤联合吗替麦考酚酯治疗NMOSD缓解期患者的安全性较高，还可减少疾病复发次数，其原因可能是吗替麦考酚酯能够非选择性地抑制次黄嘌呤核苷酸脱氢酸活性，具有特异度高、效率高的特点，可明显抑制淋巴细胞增殖和机体免疫反应，且不影响肝肾鸟嘌呤苷酸合成，毒性较低［18］。

综上所述，硫唑嘌呤联合吗替麦考酚酯可有效改善NMOSD缓解期患者的ADL，减轻神经功能障碍，减少复发次数，且安全性较高。但本研究纳入样本量较小，观察指标较少，随访时间较短，导致结果可能存在一定偏倚。今后需扩大样本量、延长随访时间进一步验证本研究结论。

作者贡献：程少强进行文章的构思与设计，撰写、修订论文；康永刚进行研究的实施与可行性分析；冯飞絮进行数据收集、整理、分析；程蕊进行结果分析与解释；陈宁宁负责文章的质量控制及审校，并对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。