马拉色菌与炎症性皮肤病关系的研究进展

莫慧慧，张小敏，廖乐茜，朱静娜，梁燕华

已知微生物可以调节固有免疫及获得性免疫[1]，而马拉色菌作为最丰富的皮肤真核生物，占皮肤真菌菌群总数的50%～80%[2]。马拉色菌主要定植在成人的躯干、头部以及手臂上[3]，与多种皮肤疾病有关，如脂溢性皮炎、特应性皮炎、银屑病等[4]。马拉色菌在不同的环境下可以诱导或抑制炎症反应，种类及其功能的数量和多样性以其与皮肤其他微生物群的潜在相互作用，也使这种关系变得复杂[5]。本文对马拉色菌相关的常见炎症性皮肤病的研究进展作一综述。

1 马拉色菌与常见炎症性皮肤病的研究进展

1.1 特应性皮炎

特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一种慢性炎症性瘙痒性皮肤病，患者或其家族中常有特应性疾病史。近年国内门诊AD的患病率逐步上升，约7.8%，且其平均发病年龄低于其他类型的皮炎患者[6]。

目前关于马拉色菌的含量与AD患者病情严重程度的关系仍有争议。用实时聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）检测56例AD患者以及32名健康人皮肤的马拉色菌定植量，结果显示重度AD患者的头颈部皮损部位的马拉色菌含量是轻中度AD患者和健康人群的2～5倍[7]，提示马拉色菌在加重AD症状中可能起重要作用[8]。国内研究表明，病情不同程度的AD患者皮损内马拉色菌的定植密度与病情轻重程度并无关系[9,10]。

1.1.1 马拉色菌在AD中的作用机制 ①免疫应答：（A）变态反应：AD患者血清中有较高水平的IgE，提示IgE参与AD的发病[11]。在健康皮肤中，IgE介导的马拉色菌致敏率很低，相反，高达80%的AD患者皮肤点刺试验阳性[12]。最近，在AD患者的汗液中发现了一种来自球形马拉色菌的蛋白——MGL_1304，后者可能是导致AD皮肤炎症的潜在过敏原，且对这种蛋白质的过敏反应与AD的严重程度呈正相关[13]。这些均提示了马拉色菌通过IgE介导的Ⅰ型变态反应在AD的发病机制中起一定的作用。AD患者中，马拉色菌变应原通过非IgE介导的免疫反应也很常见[12]。如Johansson 等[14]发现了AD患者体内Th2 相关的细胞因子水平均高于Th1相关的细胞因子水平，支持马拉色菌可能通过特异T淋巴细胞和Th2相关的细胞因子介导Ⅳ型变态反应在AD的发病中发挥重要作用的假设。（B）角质形成细胞（keratinocytes，KC）：KC通过影响细胞因子、趋化因子、黏附分子等炎症相关调节因子的网络调节，参与AD炎症的发生和维持。Ishibashi等[15]证明，角质形成细胞通过分泌Th2细胞因子，包括白细胞介素（IL）-4、IL-5、IL-10和IL-13，对马拉色菌起作用。（C）树突状细胞（dendritic cell，DC）：DC是功能最强大的抗原提呈细胞，可以引导免疫系统产生Th1或Th2型的免疫反应。糠秕马拉色菌可诱导DC成熟，刺激其产生肿瘤坏死因子（TNF）-α、IL-6及IL-10[16]。此外，还有研究发现AD患者皮肤表面定植的马拉色菌可刺激人类DC产生IL-18，而AD患者血浆IL-18水平的升高可以影响总IgE水平和合轴马拉色菌特异性IgE水平以及病情的严重程度[17]。另外，IL-18可在AD患者外周血中发现的浓度下诱导恒定自然杀伤T细胞（invariant NKT，iNKT）细胞的促炎症自身反应激活，提示此机制可能在AD患者中起作用[17]。②皮肤屏障：早期研究表明，AD与皮肤免疫缺陷有关（即“由内到外”），近期研究则显示AD的发生是由于皮肤屏障的受损，即“由外到内”[18]。表皮屏障结构的紊乱是促进细菌和真菌定植的因素之一[13]。AD患者的皮肤屏障受损，缺乏抗菌肽诱导，如抗菌肽LL-37（catheliciatin，LL-37）和人β-防御素-2，使人体皮肤容易受到微生物和过敏原的伤害，导致了马拉色菌和宿主的免疫反应[8]。

1.1.2 特应性皮炎与抗真菌治疗 头颈部AD患者对抗真菌治疗有反应。在一项随机双盲、关于伊曲康唑治疗头颈部特应性皮炎的研究中，治疗组疗效显著，与安慰剂组相比，持续口服200 mg伊曲康唑14 d后，头颈区域的AD严重度指数（SCORAD）评分有显著的改善[19]。但与局部糖皮质激素或钙调神经磷酸酶抑制剂相比，局部抗真菌药物的疗效未得到验证[13]。

精油作为抗菌药物近年得到了广泛的研究，具有抗马拉色菌的活性成分，故精油治疗AD亦具有一个很好的应用前景[20]。此外，研究结果表明光动力疗法或者也是治疗AD的有效方法之一，使用阳离子光敏剂培养糠秕马拉色菌后，用670 nm的半导体激光照射会使其培养活性明显降低[13]。

综上，抗真菌治疗确能给一些AD患者带来益处，但不排除是由于唑类抗真菌药物的抗炎作用，如酮康唑和伊曲康唑抑制T淋巴细胞产生IL-4、IL-5[12]。总之，AD患者是否需要抗真菌治疗，仍有争议。

1.2 脂溢性皮炎

脂溢性皮炎（seborrheic dermatitis，SD）系指一种慢性丘疹鳞屑性、浅表炎症性皮肤病，好发于皮脂腺丰富的部位[21]，包括头皮、眉毛、鼻唇沟、胸部等区域[8]。SD的病因尚不明确，一般认为与皮脂分泌增多、免疫异常、遗传因素等相关[22]。

研究显示，马拉色菌的密度与SD的严重程度成正相关。来自韩国、美国、比利时等国家的数项研究表明，马拉色菌菌落单位的减少意味着SD预后的改善[23]。然而，Gupta等[24]使用培养法研究，却得出马拉色菌在非皮损部位的定植密度比皮损部位更大。这些结果提示，SD的严重程度并不取决于马拉色菌的数量，而是个体免疫反应和对马拉色菌抗原的敏感性起作用[23]。

1.2.1 马拉色菌在SD中的作用机制 ①皮脂：研究认为，机体分泌的皮脂最初为三酰甘油和酯类，被马拉色菌分解为二酰甘油、一酰甘油和游离脂肪酸，促进菌群生长和产生炎症反应。男性SD的患病率较女性高，可能因为其更高的雄激素水平影响皮脂腺活动和脂质成分，从而促进马拉色菌的生长[25]。大量文献也提示，脂质在SD发病中主要是通过马拉色菌起作用[26,27]。但近来有学者提出，皮脂的数量或组成的变化和（或）表皮屏障缺陷，而不是马拉色菌，构成了SD病理生理学的基础[28]。②免疫应答反应：大量研究表明，马拉色菌诱导的免疫异常与SD的发病有关。马拉色菌酵母可通过进一步的炎症小体组装、Th2刺激和大量炎症途径的刺激以及不同细胞因子的分泌来诱导DC成熟，从而破坏皮肤屏障[29]。③个体易感性：由于遗传易感性，可能导致表皮屏障功能异常，过多或改变的皮脂成分会加剧表皮通透性屏障（epidermal permeability barrier，EPB）的破坏，并为马拉色菌的定植提供有利的环境。而EPB功能紊乱可促进马拉色菌及其代谢物进入，刺激表皮，引起宿主免疫反应[26]。

1.2.2 SD与抗真菌治疗 与病因相对应，SD常见的局部治疗方法包括抗真菌药物、糖皮质激素及免疫调节剂[26]。外用酮康唑、克霉唑、硫化硒和吡硫翁锌等抗真菌药物已被多次用于治疗SD，其作用机制包括抑制真菌细胞壁的合成、溶解角质形成细胞和干扰铁硫蛋白等[26,30]。如外用2%酮康唑洗发水清洗头皮，每周1～2次，连续4周[31]，SD对抗真菌治疗有反应，这是马拉色菌和SD之间有联系的证据。

治疗SD的常用药物还有糖皮质激素以及钙调神经磷酸酶抑制剂。研究表明，局部外用钙调神经磷酸酶抑制剂与局部抗真菌药物和糖皮质激素制剂治疗效果一样，且不良反应发生率较低[32]，所以特别适用于面部SD。体外实验表明，他克莫司可抑制约50%马拉色菌的生长，菌种包括球形马拉色菌、限制马拉色菌和合轴马拉色菌等[33]，他克莫司软膏和氢化可的松软膏一样能够改善患者症状。

除了局部抗真菌和抗炎药物外，茶树油因有抗炎、抗真菌活性[30]，近年来也被用于治疗SD。另外，鸡冠花壳和甘草油溶性提取物具有抗马拉色菌活性，可作为治疗SD和去头屑洗发水的有效成分，这可能有助于头皮SD的治疗和定期预防[34]。

1.3 银屑病

银屑病是一种常见、易复发的慢性炎症性皮肤病，病因复杂，证据表明遗传和环境因素在银屑病的发生和恶化中均起重要作用。而真菌，包括马拉色菌，被认为是启动银屑病致病的外部触发因素[4]。

越来越多的研究表明马拉色菌定植与银屑病的发病密切相关。对银屑病患者和健康对照者的真菌rRNA基因序列进行分析得出，银屑病皮损部位的真菌微生态比正常对照组表现出更高的多样性，即前者整体丰度更高，但银屑病患者皮损的马拉色菌定植水平较正常对照组降低，而马拉色菌定植水平与银屑病面积与严重度指数（PASI）评分并无明显相关性[35]。

1.3.1 马拉色菌在银屑病中的作用机制 马拉色菌与银屑病的发病密切相关，但其引起或加重银屑病的机制尚不明确，主要与免疫异常有关。马拉色菌能通过影响银屑病患者的Th细胞亚群的分化而诱发银屑病的发生和恶化[36]。另外，与马拉色菌阴性的点滴状银屑病患者比较，马拉色菌阳性的点滴状银屑病患者Th2细胞因子(IL-4、IL-10、IL-13)水平明显降低，而Th1细胞因子[(IL-2)、γ干扰素(IFN-γ)]水平无明显变化，因此推测马拉色菌下调Th2细胞因子的表达与点滴状银屑病发生有关[37]。研究发现，从糠秕马拉色菌中提取的外泌体可诱导IL-6的产生，而既往报道，IL-6有助于KC的增殖，并有助于银屑病的发展。此外，该研究还发现核因子κB（NF-κB）的激活参与了外泌体诱导IL-6的产生，故可认为NFκB可能是减轻糠秕马拉色菌感染炎症反应的治疗银屑病的靶点之一[38]。

疏水性在微生物的致病起重要作用，而马拉色菌的疏水性成分可以促进KC中促炎细胞因子表达[36]。马拉色菌还可产生脂肪酶和磷脂酶破坏表皮屏障功能[39]，与存在缺陷的皮肤屏障相互作用，促进炎症反应和加速上皮细胞过度增殖，促发和加重银屑病[40]。

1.3.2 银屑病与抗真菌治疗 早期研究表明，酮康唑对银屑病的治疗作用并不是单纯直接抑制马拉色菌生长，还可以通过抑制真菌抗原介导的淋巴细胞免疫反应起到免疫辅助作用[41]。虽然目前酮康唑等抗真菌药物尚未被国内列为治疗银屑病的一线药物，但欧洲银屑病专家在头皮银屑病分级及管理共识中提出，在免疫功能低下或者合并马拉色菌感染的银屑病患者中，酮康唑可改善患者的病情[42]。

除外抗真菌药物，精油也具有抗马拉色菌成分，且不同精油组合有协同作用[20]。研究表明，花椒精油抑制HaCaT细胞的增殖可能是通过阻滞细胞于S期，而导致细胞凋亡，从而达到治疗银屑病的目的[43]。另外，Joshi等[44]研制的中草药配方对头皮银屑病患者的马拉色菌等有较好的抑制作用，但关于中草药抗马拉色菌的相关报道仍很少。

2 结语

马拉色菌在炎症性鳞屑性皮肤病中的定植、作用机制、抗真菌治疗等方面的研究证明了马拉色菌感染与这些疾病的发生发展有一定的相关性，但仍有大量未知领域需要更深入地探讨。例如，不同菌种的马拉色菌与不同炎症性疾病的亚型（如寻常性银屑病、红皮病性银屑病等）是否有相应的关系，是否有特异性的作用机制。如前述，AD的个体易感性与马拉色菌的感染相关，类似地，流行病学、人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA） 分析和全基因扫描分析研究均支持银屑病的遗传倾向[45]，研究者可尝试从个体易感性以及遗传调控的角度探讨马拉色菌感染在银屑病中的机制。总之，在这个医疗精准化和个性化的时代，皮肤微生物群特征扮演着不容忽视的重要角色，或许意味着在炎症性皮肤病的治疗领域将会开辟一些新的临床治疗方法。