晚期胃癌分子靶向治疗和免疫治疗研究进展

天津市宝坻区人民医院（301800）冯福梅 杜海鹏

胃癌是临床一种常见的肿瘤疾病，有较高的发病率与死亡率，是威胁人类健康的危险疾病之一[1]。早期胃癌患者并不会出现明显的症状，甚至没有任何的症状，但随着病程延长，部分患者会出现胃部不适和消化不良等症状，晚期胃癌患者则会出现腹部或中腹部不适的症状，严重时出现呕吐和吞咽困难等临床症状。在治疗方面，临床主张首选手术治疗，且手术治疗是治愈胃癌的唯一方法。但若晚期患者已经无法顺利接受手术治疗，则可以根据患者病情给予化疗、靶向治疗、免疫治疗及放疗治疗，以此延长患者生存周期，提升预后质量。临床研究发现，与传统化疗方式相比，分子靶向治疗和免疫治疗均有明显的优势，比如免疫治疗有长期生存与持久应答的优势，临床应用较为广泛，再比如分子靶向治疗可以有选择性的杀死肿瘤细胞，且不易导致患者出现不良反应，治疗安全性较高，已然成为近年来临床治疗晚期胃癌患者的首选治疗方式[2]。以近10年的临床研究成果来看，因为分子靶向治疗的广泛应用大大改善了肿瘤疾病的预后质量，尤其是在乳腺癌、肺癌及结直肠癌治疗中取得的效果十分显著，但在晚期胃癌治疗中所取得的进展有限[3]。

1 抑制肿瘤血管生成

肿瘤要实现最佳的生长必须依赖于新生血管所提供的氧气与营养物质。机体内的血管内皮生长因子与成纤维细胞生长因子均会发挥自身作用，继而为肿瘤细胞生长增殖及转移创造良好的环境。因此，肿瘤治疗的关键之处便在于抑制血管生成[4]。

1.1 血管内皮生长因子 血管内表皮生长因子受体-2分布于肿瘤血管内皮的表面，其作用在于促进和调节肿瘤血管的生成。更为重要的一点是，血管内皮生长因子会与血管内表皮生长因子受体-2联合作用，有效激活下游信号通路，继而促进肿瘤细胞的增殖和浸润。若血管内皮生长因子呈现出高表达特点，则可以明显降低胃癌患者的生存期与预后质量。因此，阻断胃癌组织血管增生，抑制肿瘤生长的关键在于阻断血管内皮生长因子-血管内表皮生长因子受体[5]。就目前临床研究来看，临床在晚期胃癌治疗的二线、三线药物选择已经获得了较大的成效，但在一线药物选择方面还有较多的问题以待研究。在二线药物选择方面，目前适用于晚期胃癌治疗的药物主要是雷莫卢单抗，且这种药物目前已经得到美国食品药品管理局的认可与批准[6]；在三线药物选择方面，目前安全性高、治疗效果好的药物是阿帕替尼[7]，患者治疗后不会出现较严重的不良反应，在晚期胃癌和胃食管结合部腺癌治疗中均有良好的效果，在2014年已经被国家药品监督管理批准应用；在一线药物选用方面，目前这项研究多由美国开展，还未取得直接且有效的研究成效，只是认为抗血管治疗在晚期胃癌中有一定的效果，但是否可以作为一线药物加以使用目前还持保留态度，比如在贝伐珠单抗治疗研究中发现，此药物尚无治疗晚期胃癌的适应证。

1.2 成纤维细胞生长因子 被激活的酪氨酸激酶会促进肿瘤血管的生长，甚至可以保证肿瘤细胞的存活率。成纤维细胞生长因子受体激酶被异常激活的原因与胃癌肿瘤的发生有直接的关系，大约有3%～10%的原发性胃癌患者中会出现成纤维细胞生长因子受体-2扩增，其扩增变化对成纤维细胞生长因子受体抑制剂有较高的敏感性，这也让临床有理由认定成纤维细胞生长因子受体抑制剂可以为部分胃癌患者提供治疗。近两年的研究指出，AZD4547是一种成纤维细胞生长因子受体酪氨酸酶抑制剂，有抑制成纤维细胞生长因子受体-2生长的作用，可以作为临床治疗晚期胃癌的研究方向之一。除此之外，AZD2171不仅有抑制成纤维细胞生长因子受体-2磷酸化的作用，而且可以最大限度抑制肿瘤细胞的生长，亦可作为后续临床研究方向[8]。

2 抑制肿瘤细胞增殖

目前来看临床对于抑制肿瘤细胞增殖的研究并未取得较好的成效，所获得的研究成果或存在缺陷，或临床应用效果不佳。比如在人表皮生长因子研究中，虽然认为人表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂可以应用到晚期胃癌的治疗中，但临床应用发现患者治疗后会出现较多的不良反应，尤以腹泻发生率最多。再比如在人表皮生长因子-人表皮生长因子受体-2研究中，虽然已经获知人表皮生长因子受体-2对部分晚期胃癌患者可起到积极的治疗效果，但以曲妥珠单抗、奥沙利铂、卡培他滨为代表的一类药物均会或多或少的增加患者出现不良反应的风险，甚至有心脏毒性反应产生[9]。因此，人表皮生长因子-人表皮生长因子受体-2临床应用亦存在局限性。除此之外，抗mTOR靶向治疗在晚期胃癌组织有较高的表达，若成功阻止mTOR信号通路，则可以很大程度上抑制肿瘤细胞生长与转移，但相关的理论性成果仍需要进一步研究[10]。

3 免疫治疗晚期胃癌的临床进展

正常机体本身便拥有“免疫监视”这一功能，即免疫系统可以有效识别肿瘤细胞并杀死。临床研究指出，程序性死亡受体-1可以在免疫细胞或髓细胞上有所表达，且有为免疫活性的终止提供信号的作用，其与程序性死亡受体-L1和程序性死亡受体-L2两种天然配体均可以在肿瘤细胞中有所表达，因而可以作为“免疫监视逃避”的潜在机制[11]。

就目前临床研究成果来看，免疫治疗药物选择只研究出了三线药物，一线和二线虽有研究但无实质性进展，无法真正应用到临床中[12]。在三线药物选择中，美国国家综合癌症网络已经将帕博利珠单抗作为晚期胃癌的三线治疗药物，其疗效显著，有效率高，且引发的不良反应较少[13]。另外，纳武单抗也可以取得较好的治疗效果，患者生存期可以得到延长，与化疗方案相比有显著优势，与帕博利珠单抗孰优孰劣尚无相关研究指南文件。临床最早试验考虑将阿维鲁单抗作为一线或二线药物来使用，但较多的研究成果表明，阿维鲁单抗与三线药物疗效并无较大差异，因而无法作为一线或二线药物来使用[14]。因此，总的来说，目前在免疫治疗晚期胃癌的临床研究中还存在较多的问题，未充分掌握相关的理论成果和临床经验，因而后续要加大此方面研究力度。

4 结语

目前临床在晚期胃癌分子靶向治疗与免疫治疗研究中虽然取得了较好的成效，但总体来说很多的分子分型还未深入研究，所获得的研究成果应用于临床还有较大的局限性。因此，后续要进一步加大研究力度，争取实现更多的突破，为胃癌和晚期胃癌患者造福。