TRIM44蛋白在消化道肿瘤中的研究进展

王鹏宇，陈浙南，胡圣晨，姜莹

(牡丹江医学院，黑龙江 牡丹江 157011)

0 引言

TRIM家族蛋白含有80余个成员，除了参与发育障碍、神经退行性疾病和病毒感染等体内病理调控[1]，还可作用于肿瘤泛素化、染色体异位转录、p53基因调控和NF-κB信号通路传导，影响肿瘤相关基因和蛋白的表达，改善化疗耐药，调控肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭，发挥促癌或抗癌作用[2]。消化系统是人体重要的功能系统，随着生活水平不断改善，发病率逐年增高。本文就近年来TRIM44蛋白在消化道肿瘤的研究进展进行简要阐述，为研究发现新的诊疗靶点提供依据。

1 TRIM44蛋白的结构和功能

TRIM44蛋白最早于2001年从小鼠大脑的cDNA文库中分离出来[3]，位于染色体11p13，早年发现TRIM44与虹膜的先天性缺陷有关[1]。TRIM44锌指结构域内包含泛素水解酶和泛素特异性蛋白酶，可抑制E3泛素连接酶terf在E2酶UbcH6存在时的体外泛素化，稳定蛋白质。TRIM44发挥“USP样TRIM”的作用，通过调节E3泛素连接酶参与靶蛋白的泛素化和降解，充当调节去基质化和稳定化的促癌基因[4]。TRIM44过表达可通过作用于不同信号通路发挥癌变调节剂作用，促进胃癌[5]、肝细胞癌[6]、睾丸肿瘤[7]、子宫内膜癌[8]、宫颈癌[9]和非小细胞肺癌[10]等细胞的增殖、迁移和侵袭。还可诱导癌细胞上皮向间质转化(EMT)，或通过激活PI3K/AKT/mTOR通路促进G1期向S期的转化，参与肿瘤细胞增殖[11]。TRIM44还可通过激活肺癌中的NF-κB途径促进癌细胞的迁移和侵袭[12]。TRIM44敲减与NUPR1、CDK19、CADM1、INHBA、TNFSF10和DDIT4的失调有关[7]，而TRIM44过表达可抑制细胞凋亡调节因子Bax的表达，增强Bcl-2的表达[13]，可见TRIM44在抑制肿瘤细胞凋亡中起着至关重要的作用。

2 TRIM44蛋白与消化道肿瘤

2.1 TRIM44与食管癌

食管癌的发病率高，恶性程度高，侵袭性强，常伴有淋巴结转移，预后极差，5年生存率低于30%[14]。Dian等[15]研究发现，食管癌组织中TRIM44mRNA和蛋白均高表达，且高表达患者的肿瘤分化差、TNM分期晚、生存期更短。TRIM44和Ki67表达呈正相关，TRIM44可通过调节PI3K/AKT/mTOR信号通路，启动EMT促进食管癌细胞的增殖，迁移和侵袭[11]，PI3K/AKT/mTOR抑制剂可逆转其促癌作用。c-myc和FOXA1是食管癌中失调的两个转录因子，二者在TRIM44启动子区域有结合位点[17]。TRIM44过表达可通过对c-myc或FOXA1进行转录调节，促进食道癌细胞的增殖和迁移。此外，TRIM44过表达还可同时激活WNT和mTOR通路，对肿瘤侵袭性具有协同作用[11]。多因素分析结果表明，TRIM44与淋巴结转移均可作为食管癌不良预后的独立预后因子[17]，有望成为食管癌患者新的预后指标和潜在治疗靶点。

2.2 TRIM44与胃癌

胃癌是世界第二大癌症致死原因，发病年龄高，发病率和死亡率呈升高趋势[18]。目前胃癌早期诊断率提高，但更多晚期胃癌患者还面临着肿瘤治后复发，生存率仍然很低。Kashimoto等[5]研究发现，TRIM44在胃癌组织中高表达，主要分布于细胞核和细胞质。TRIM44过表达与淋巴管浸润和较高的复发率显著相关，而与组织学分级等其他特征无明显相关性。TRIM44过表达患者腹膜复发转移率更高。而TRIM44低表达癌中血源性复发更常见。通过在各临床阶段对比TRIM44高表达与低表达胃癌患者的五年生存率，发现胃癌II期患者TRIM44高表达者5年生存率明显下降。结合临床病理特征确定TRIM44高表达组肿瘤患者的预后更差。TRIM44敲减后，胃癌MKN28和MKN45细胞系的增殖比对照组低22.5%，细胞侵袭性也明显降低，呈现出时间依赖。单因素和多因素分析表明TRIM44蛋白可作为胃癌独立预测因子，为胃癌的诊治提供依据[19]。

2.3 TRIM44与肝细胞癌

肝癌是仅次于胰腺癌的第二大致命肿瘤，全球每年约有70万新患者被确诊[20]。肝细胞癌占原发性肝癌的大多数，表现为血清甲胎蛋白升高、细胞分化不良、染色体不稳定、TP53突变和MAPK、AKT-mTOR及MET等致癌途径的激活[21]。Zhu等[6]发现肝细胞癌中TRIM44高表达，主要分布于细胞质，与肿瘤大小、血管浸润、肝内转移、远处转移和Ki-67表达显著相关，TRIM44高表达者预后更差。TRIM44过表达可显著增强癌细胞的锚定非依赖生长能力、DNA合成能力及细胞的增殖能力，通过加速癌细胞G1/S相转变、诱导EMT或激活E3泛素连接酶活性促进AMPK的泛素化降解，上调mTOR的活性，增强癌细胞的转移和黏附能力[22]。在使用阿霉素治疗后，TRIM44沉默使核p65表达降低，IκBα表达增强，并抑制了c-IAP1，c-IAP2和XIAP的表达，提示TRIM44高表达可通过加速NF-κB的活化增强了肝细胞癌对阿霉素的耐药，使阿霉素诱导的肝癌细胞凋亡受到了抑制。综上，TRIM44在肝细胞癌的治疗上可作为方案选择的参考。

2.4 TRIM44与肝内胆管细胞癌

肝内胆管癌占原发性肝癌的5-10%[23]，发病率高，起病隐匿，侵袭转移能力强，缺乏有效的早期诊断标志物，患者常在早期出现微血管浸润和淋巴转移，复发率高。彭睿等[24]研究发现TRIM44在肝内胆管癌组织中高表达且异质性高，主要分布于细胞质，TRIM44高表达与肿瘤大小、淋巴结转移及肿瘤不良分化正相关。TRIM44高表达者总生存期短，复发率高，而与MMP9共高表达者生存更差，二者联合检测可为肝内胆管癌患者的预后提供参考。TRIM44过表达与Bax和caspase3、9下调以及Bcl-2上调有关，还可增加AKT信号通路的活性，激活ERK1/2，通过ERK/MAPK途径诱导肝内胆管癌的EMT，加速肝内胆管癌的疾病进展[25]。TRIM44对于肝内胆管癌细胞的侵袭和凋亡至关重要，是肝内胆管癌患者预后不良的生物标志。

2.5 TRIM44与结直肠癌

结直肠癌与老年、饮食、肥胖、吸烟等密切相关[26]。生活方式的改变使我国结直肠癌的发病率和死亡率显著增加。Li等[27]研究发现TRIM44在结直肠癌组织中高表达，主要分布于细胞质。TRIM44过表达与淋巴结和远处转移、血管浸润以及癌胚抗原密切相关，且预后更差。TRIM44过表达可通过Akt/mTOR信号通路促进结直肠癌细胞的增殖、迁移和侵袭，是结直肠癌患者的独立预后因素。Sun等[28]发现结直肠癌中LINC00265异位过表达可促进TRIM44表达，miR-216b-5p可靶向负调节TRIM44表达，miR-216b-5p可逆转癌细胞中LINC00265上调所产生的表型，如细胞生存的改善、葡萄糖摄取增加、丙酮酸和乳酸产生，体现了LINC00265对miR-216b-5p及其TRIM44的下游靶标调控。结直肠癌中LINC00265/miR-216b-5p/TRIM44三者可构成ceRNA网络，为结直肠癌诊疗的研究提供潜在的广阔前景。

3 结语

随着生活水平的改善，消化道肿瘤发病率逐渐增高，其预后与确诊时的分期、治疗方式明显相关。消化道肿瘤的确诊依赖于内镜活检，由于是有创操作，作为筛查标准接受程度不高，因此迫切需要研究新的诊疗靶点。TRIM44蛋白在多种消化道肿瘤中高表达，主要调节PI3K/AKT/mTOR信号通路，促进G1/S期转变及EMT途径发挥促癌作用，还可调节癌细胞周期、侵袭和凋亡等，有望成为消化道肿瘤新的肿瘤标志物。对TRIM44作用机制的深入研究可为临床诊疗应用提供有力证据。