脂肪因子与结直肠癌的相关性研究进展

周明涛，侯云修(滨州医学院附属医院，山东 滨州 256600)

0 引言

现在人们普遍认为脂肪组织不仅仅是能量的储存场所，而且可以作为是一种分泌器官分泌脂联素、抵抗素、瘦素以及IL-6等多种称为脂肪因子的活性物质。脂肪因子在生长发育、新陈代谢、饮食行为、脂肪储存、胰岛素敏感性、止血、血压、免疫和炎症等各方面发挥重要作用。以往的研究主要集中在临床病人资料的分析上，最近有实验通过小鼠及细胞水平证实高脂饮食会增加体内脂肪因子和细胞因子的数量，并且高脂饮食的小鼠血清中的脂肪因子和细胞因子可促进结肠癌HCT116细胞的增殖、迁移、侵袭以及集落形成，但并未证明具体是那种特定的脂肪因子和机制参与了这一过程[1]。

1 脂联素

脂联素主要由脂肪细胞分泌，它也是多种脂肪因子中研究最多最清楚的，然而矛盾的是，虽然脂联素被脂肪细胞分泌，但总脂联素的血清浓度在肥胖人群中呈现降低趋势。Wei[2]等人报道称男性大肠癌风险增加与脂联素浓度的降低有关。此外，Otake[3]等人表明在腺瘤和早期大肠癌患者中，脂联素循环浓度的降低是比高甘油三酯或体重指数增加更重要的危险因素。肥胖状态下导致脂联素降低的机制非常复杂，肥胖状态下的脂肪积累诱导了低氧微环境，导致缺氧诱导因子-1α水平增加，而缺氧诱导因子-1α可以阻碍脂联素的转录，并且肥胖可以引起慢性炎症进而导致IL-6、IL-18和TNF-α等炎性因子产生过多，这些炎性因子均可抑制脂联素的分泌，另外内质网无法完成脂联素的加工及分泌，从而造成内质网应激，使得脂联素无法正常分泌，也是肥胖患者循环脂联素水平降低的主要因素[4]。

脂联素在血清中主要有三聚体、六聚体和高分子量脂联素三种结构，目前大多数研究者认为高分子量脂联素具有比三聚体或六聚体脂联素更高的生物活性，脂联素的典型受体AdipoR1和AdipoR2在正常结肠上皮组织和结直肠癌中都有表达[5]。脂联素可通过激活AMPK抑制PI3K/AKT途径，进一步抑制mTOR途径来抑制癌症发生和癌细胞粘附迁移，或者通过直接抑制MAPK途径来实现基因调控，这也可拮抗上述高胰岛素血症引起的促癌作用，此外脂联素通过激活AMPK还可以下调脂肪酸合成酶减少脂肪酸合成，这与结肠癌、前列腺癌和乳腺癌等多种癌症相关，脂联素还可抑制Wnt-GSK3β途径以抑制细胞周期，从而抑制癌症的进展及转移，以及抑制JAK/STAT途径抑制癌症的发展[6]。最近有文章表明脂联素的第三受体T-钙粘蛋白的下调在大肠癌发生过程中起重要作用，这可能与结肠黏膜脂联素功能低下有关，脂联素-T-钙粘蛋白轴的异常可能对于大肠癌的发生及发展有重要影响。

总之，脂联素的血清浓度与肥胖程度呈负相关，在肥胖相关的结直肠癌患者体内具有保护作用，与其他脂肪因子及胰岛素等共同影响结直肠癌的病理过程，值得进一步关注。

2 瘦素

瘦素也是常见的脂肪因子之一，主要由脂肪细胞分泌，瘦素的OBRB受体在下丘脑区域高表达，可通过抑制食物摄入和增加能量消耗调节能量平衡，肥胖者对瘦素的敏感性降低形成瘦素抵抗，导致个体能量摄入大于能量的消耗，过多摄入的能量又转变为脂肪大量储存，从而造成肥胖和瘦素抵抗的恶性循环。与脂联素相反，在肥胖患者体内瘦素浓度呈现增高趋势，并且高水平的瘦素可以刺激IL-12、IL-6、IL-1、白三烯B4、TNF-α和环氧合酶-2等多种炎性因子产生，而这些炎性因子又可促进细胞增殖和肿瘤生长[7]。有流行病学调查发现，结肠癌风险增加与瘦素循环水平升高有关[8]。然而在一项meta分析中，有人指出大肠癌风险与瘦素的循环浓度并不相关[9]，也有研究表明瘦素循环浓度在癌症患者中较健康对照组呈显著降低趋势[10-12]，并且有报道称，在大肠癌患者中，瘦素的循环浓度与癌症的ACJJ分期、Dukes分期以及淋巴结转移均呈负相关[13]。总之，瘦素-OBRB轴在肥胖的结直肠癌患者中起着重要作用，但仅目前的研究尚不能对其关系下定论。

3 抵抗素

抵抗素也是最近才开始研究较多的脂肪因子，它主要是由外周血单核细胞及脂肪组织中的血管基质部分所产生并分泌，它在能量平衡、胰岛素抵抗、炎症、癌变和细胞周期调节等方面发挥重要作用[14]，但是在大肠癌患者中抵抗素的效用目前尚未得到具体的解释。抵抗素循环水平与肥胖呈正相关，在一项meta分析中指出，抵抗素在大肠癌患者中的循环水平明显高于健康对照组，加深了我们对抵抗素和结直肠癌两者的认识[15]。在最近的一项实验中发现，在大肠癌患者中，血清抵抗素循环浓度较健康对照组明显升高，血清胰岛素浓度及胰岛素抵抗水平较健康对照组也明显升高，并且在排除年龄、体重指数、性别、吸烟史、非甾体抗炎药常规应用及大肠癌家族史等混杂因素后，发现胰岛素浓度与血清抵抗素浓度呈正相关，即胰岛素抵抗与血清中抵抗素浓度升高有关，这提示了抵抗素浓度升高在大肠癌的易感性中起一定作用[16]，然而其具体机制尚未阐明，这与之前那些显示在大肠癌患者中抵抗素浓度升高的研究结果也是相一致的[17]。因此，深入研究抵抗素在肥胖的结直肠癌患者中的致癌机制，将为此类患者提供更好的预防及治疗措施。

4 趋化素

趋化素是一种新的脂肪因子，主要由脂肪组织分泌，在先天免疫系统的脂肪生成和趋化中起重要作用，它可能与肥胖和炎症有关，其主要受体CMKLR1在白色脂肪组织中表达，并且在肥胖和代谢综合征患者中该脂肪因子的循环水平升高[18]。趋化素可通过促进巨噬细胞与血管细胞粘附分子-1和纤维连接蛋白的粘附而招募和激活免疫细胞并促进炎症，还可通过诱导基质金属蛋白酶的分泌和激活促进血管生成[19]，因此高水平的趋化素可能促进癌变及转移，另外，有研究发现趋化素可以对自然杀伤细胞进行招募，这被认为在早期抗肿瘤的防御机制中发挥着重要作用[20]。有实验研究表明血清趋化素水平在大肠癌患者中明显高于健康对照组，并且与血清中的CEA、CRP、CA19-9水平呈正相关，此外在TNM分期中，晚期患者趋化素浓度明显比早期患者升高，通过ROC曲线计算提示血清趋化素水平是区分大肠癌患者和健康对照组的重要生物标志物[21]。趋化素在癌症中的机制还不完全清楚，它可能在大肠癌的发生发展过程中发挥着潜在的作用，并且在肥胖的结直肠癌患者中可能是一种新的、有价值的诊断和进展分期的生物标志物。

5 网膜素-1

网膜素-1被证实是一种新型脂肪因子，主要是由人体内脏脂肪组织分泌，它具有改善脂肪细胞葡萄糖摄取量和胰岛素敏感性的功能，也可以抑制TNF-α诱导的人内皮细胞血管炎症，并且有研究发现在成人发病型糖尿病患者中，循环网膜素-1浓度与IL-6呈负相关，这些结果提示了网膜素-1可能在抗炎方面发挥着重要作用[22]。网膜素-1已被证实与大肠癌有关，网膜素-1的循环浓度在肥胖中呈降低趋势，肥胖是大肠癌的高危因素，因此推测网膜素-1在肥胖的大肠癌患者中循环水平应该较低，然而最近有实验表明，在大肠癌患者中网膜素-1的表达存在升高的趋势。应用SW480大肠癌细胞进行体外培养时，发现在大肠癌组织中网膜素-1的mRNA和蛋白表达水平较癌旁组织呈升高趋势，这提示SW480结肠癌细胞可能进行内分泌和表达脂肪因子网膜素-1，并且在结直肠癌的进展中发挥潜在的重要作用[23]。对于不同的癌细胞类型，网膜素-1可能具有不同的作用，先前的体外研究表明，网膜素-1可以上调p53以及激活JNK信号通路，从而促进人肝癌细胞凋亡[24]，良性前列腺增生患者的网膜素-1与BMI呈中度负相关，而前列腺癌患者循环的网膜素-1升高[25]。因此，通过进一步深入研究大肠癌细胞中网膜素-1的潜在作用，可能为大肠癌患者的治疗提供新思路。

6 脂肪因子通过调节miRNAs增加癌症风险

同胰岛素相似，各种脂肪因子也在基因水平发挥作用，在最近的一项研究中发现，脂联素、瘦素及抵抗素可以通过上调或下调miRNA水平，进而发挥着致癌或者抑癌作用。在瘦素刺激下12个miRNA上调，11个miRNA下调，其中，4个致癌miRNA上调和5个抗癌miRNA下调，4个抗癌miRNA上调和2个致癌miRNA下调，“上调致癌miRNAs和下调抗癌miRNAs”组大约是“下调致癌miRNAs和上调抗癌miRNAs”组的两倍，故总的来说瘦素增加致癌miRNAs并下调抗癌miRNAs，使miRNA转录组向致癌方向转移。在抵抗素刺激下5个miRNA上调，5个miRNA下调，其中1个致癌miRNA上调4个抗癌miRNA下调，抵抗素只诱导2个抗癌miRNA上调，没有降低致癌miRNA，抵抗素“上调致癌miRNAs和下调抗癌miRNAs”组大约是“上调抗癌miRNAs和下调致癌miRNAs”组的两倍，故总的来说抵抗素增加致癌miRNAs并下调抗癌miRNAs，使miRNA转录组向致癌方向转移。有趣的是，脂联素刺激也使miRNA转录组向致癌方向转移，并且“上调的致癌miRNAs和下调的抗癌miRNAs”组大约是“下调的致癌miRNAs和上调的抗癌miRNAs”组的4倍，总的来说脂联素也增加致癌miRNAs并下调抗癌miRNAs[26]。并且文章中给出了脂联素在肥胖患者中呈下降趋势的另一种可能，由于脂联素的表达和分泌与脂肪细胞的大小呈负相关，而皮下脂肪组织中的脂肪细胞更大，并且皮下脂肪组织与内脏脂肪组织相比，总脂联素的分泌量占比更高，所以某些人的血清脂联素水平随着体重指数的增加反而呈降低趋势[26]。考虑到脂肪组织的增生和脂肪细胞肥大两者对脂肪因子的分泌具有不同的影响以及从脂肪因子调节miRNA的角度探讨肥胖与癌症的关系，为癌症的诊断和治疗提供了新的策略。

7 总结

肥胖患者各种脂肪因子的异常分泌可对结直肠癌的发生及发展起着重要作用，异常的miRNA表达也可作为癌基因或者抑癌基因发挥着促癌或者抗癌的作用。随着人们生活水平的提高，肥胖的发病率越来越高，而肥胖又是结直肠癌的高危因素，不断加深肥胖与结直肠癌之间的关系及机制的研究，有助于提高临床工作中结直肠癌的预防、诊断和治疗水平。