1 例乳腺癌患者药物性肝损伤的用药分析

罗旭

甘肃省肿瘤医院，甘肃 兰州 730050

乳腺癌已成为女性最常见的恶性肿瘤［1］，在治疗的同时，药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）的发生不断增加。DILI 指因各类化学药物、现代生物制剂、传统中药等相关药物所致的肝损伤，其中严重者可导致急性肝衰竭甚至死亡等并发症［2］。化疗为恶性肿瘤治疗的常用方法之一，而化疗所致的药物性肝损伤的预测和预防仍是一个重要的医学难题［3］。本文通过对1 例乳腺癌患者DILI 的用药分析，讨论导致患者DILI 的可疑药物及治疗方案，报告如下。

1 病历概况

患者，女，41 岁。2019 年4 月30 日患者查B 超：左乳实性占位，大小18mm×8mm，BI-RADS IVC 类。2019 年5 月5 日患者于外院行“左乳保乳术”，术后病理示：（左乳腺）浸润性导管癌累及小叶癌（组织学Ⅱ级），内切缘小叶异型增生，上、下、外切缘及基底未见肿瘤，未见淋巴结转移（0/5），ER（90%），PR（90%），Cer-bB-2（++），Ki-67（10%），FISH（-）。2019 年5 月29日患者于我院住院治疗，查全身骨扫描示：全身骨未见明显活动性病变；胸腹部CT 示未见重要异常；诊断为左乳浸润性导管癌（pT1cN0M0 IA 期），无明显禁忌证，于2019 年5 月31 日行第1 周期TC 方案化疗，过程顺利。患者否认“肝炎、结核”等传染病史，余慢性疾病史、过敏史及输血史无特殊异常。

2 主要治疗经过

2.1 主要治疗药物 患者于5 月30 日（入院第二日）完善检查，生化常规示ALT 43.2U/L，AST 22.3U/L，并于5 月31 日行第1 周期TC 方案化疗（体表面积为1.80m2，TXT 120mg d1+CTX1.0 g d1），并予以相关对症治疗，过程顺利，于6 月3 日查血常规：白细胞WBC 2.91×109/L，N 1.50×109/L，随予以重组人粒细胞刺激因子注射液（150μg qd）升白治疗。后患者自觉疲倦乏力，6 月10 日查生化常规示：ALT372 U/L，AST145 U/L，并于6 月13日复查生化常规示：ALT 353.8U/L，AST 147.8U/L，积极保肝治疗，后患者症状较前好转，相关实验室检查指标逐渐恢复正常。治疗用药见表1。

表1 治疗用药

2.2 治疗过程肝功能检查 依据《药物性肝损伤诊治指南》（简称为《指南》）［2］建议根据受损靶细胞的类型，DILI 可依次分为肝细胞损伤型、胆汁瘀积型、混合型以及肝血管损伤型。3 种DILI 的诊断标准分别为：ALT≥3×ULN，且R≥5 即为肝细胞损伤型；而ALP≥2×ULN，且R≤2 即为胆汁瘀积型；ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，且2＜R＜5 便为混合型。通过计算患者R 值{R=（ALT 实测值/ALT ULN）/（ALP 实测值/ALP ULN）}，来判断患者DILI 的临床分型。患者6 月11 日的生化常规：R 值15.66，且ALT≥8×ULN，属于肝细胞损伤型；6月13 日的生化常规：R 值10.21，ALT≥7×ULN，亦属于肝细胞损伤型。因此通过分析患者接受化疗后的肝功能变化情况及计算R 值，判断患者DILI 类型为肝细胞损伤型。治疗过程中肝功能检查见表2。

表2 肝功能检查结果（U/L）

2.3 可疑药物进行RUCAM 评分 临床医师采用RUCAM 法对可疑药物进行评估，结果见表3。评分结果＞8 分为极可能，6～8 分为很可能，3～5 分为可能，1～2分为不太可能，≤0 分为可排除。目前乳腺癌治疗中常用的化疗药物包括蒽环类药物以及近年应用较多的紫杉类药物如多西他赛等［4］。但是由多西他赛所致的不良反应通常包括：骨髓抑制、过敏及消化道反应、体液潴留以及周围神经毒性等［5］，亦有少许文献报道多西他赛可引起肝损伤［6］。此外，注射用环磷酰胺、盐酸苯海拉明注射液、盐酸托烷司琼注射液、地塞米松磷酸钠注射液、VitB6 注射液、VitC 注射液未有报道肝功能损害不良反应。采用RUCAM 量表对上述药物进行关联性评价，本例患者在此次入院接受化疗后出现的肝损伤为急性DILI，分型为肝细胞损伤型，并且依据RUCAM 评分（7 分）判断，很可能是由多西他赛所致。

表3 可疑药物RUCAM 评分结果

3 讨论

目前DILI 尚无统一的诊断标准，但可根据患者既往用药史、停药后及再次用药时的肝功变化情况和肝细胞损伤或者胆汁淤积的相关临床证据加以诊断。在《药物性肝损伤诊治指南》［2］中也提出了DILI 的基本治则：（1）首先需停用可疑引发肝损伤的药物，尽可能避免再次使用可疑及同一类药物；（2）根据DILI 的临床类型选用适当的药物治疗，如异甘草酸镁可用于治疗ALT 明显升高的急性肝细胞型。如果患者出现DILI，应按照相关诊疗规范、指南及文献报道进行鉴别及诊断，一旦诊断明确需及时停药，科学分析DILI 的具体临床分型，针对性选择药物进行保肝治疗，为患者提供更好的用药建议。而本例DILI 患者经临床积极保肝治疗，肝功能指标和临床表现得以好转。