SGLT2抑制剂在心衰领域应用价值评价

刘春影，张大庆

0 引言

心力衰竭(Heart failure,HF)是各种心脏结构或功能性疾病导致心室充盈和(或)射血能力受损，心排血量不能满足机体组织代谢需要，以呼吸困难、体力活动受限和体液潴留为特征的综合征，是所有心血管疾病终末期的临床表现。欧美发达国家流行病学统计数据显示，在成年人群心力衰竭的患病率约为1%～2%，在年龄大于70岁的人群中，患病率可达到10%以上[1]。我国流行病学调查显示，成人慢性心衰的患病率为1.61%，占心血管住院死亡率的 40%，高于总体心血管疾病死亡率，且约50%的心衰患者在确诊之后5 年内死亡，与恶性肿瘤的死亡率相当[2]。在心衰的诸多危险因素中，糖尿病占主要地位，全球2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者人数已增至3.87亿，预测至2035 年将超过5.92亿[3]。与未患糖尿病的患者相比，2 型糖尿病患者的心血管疾病死亡风险增加了2～3倍[4]。一项纳入57项研究共计4 549 481例T2DM患者的荟萃分析显示，T2DM患者的HF患病率高达为14.9%[5]。既往研究显示，部分降糖药物与心衰风险增加有关，包括噻唑烷二酮、二肽基肽酶4抑制剂和磺脲类。最新研究显示，新型降糖药物钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor,SGLT2i)可将高危T2DM患者的心衰事件发生率降低23%。SGLT2i于2015年先后在美国和欧盟通过上市审批，于2017年进入中国市场，美国和欧洲糖尿病研究协会建议具有临床心血管疾病的患者，可使用具有心血管益处的SGLT2i。EMPA-REG OUTCOME大型临床研究已表明，依帕格列净显著降低了38%心血管原因的死亡率，32%的全因死亡率和35%心力衰竭住院率。目前各国心衰治疗最新指南和共识推荐SGLT2i可作为慢性心衰的一线治疗药物。本文系统阐述SGLT2i在心衰领域的研究和临床应用进展，为临床医生正确看待和使用SGLT2i提供参考。

1 SGLT2i概述

肾脏是调节血糖的重要器官，体外摄取和体内生成的葡萄糖均由肾脏滤过。正常人每天经肾脏滤出的葡萄糖为160～180 g，而细胞膜不能渗透葡萄糖，需要通过能够易化扩散的载体或特定的膜转运蛋白才能摄取。因此，肾小管对葡萄糖的再吸收需与钠耦合，经肾小球滤过的葡萄糖主要通过钠-葡萄糖协同转运血糖蛋白(Sodium-glucose cotransporters,SGLTs)和葡萄糖转运体(Glucose transporters,GLUTs)在近端肾小管进行重吸收。在SGLT家族中，SGLT1和SGLT2均可在肾脏中表达，SGLT1亦可在肠和心脏中检测到[6]。其中SGLT2是一种高容量性、低亲和力葡萄糖载体，特定表达于肾小管S1段，对大约 90%进入肾小管的葡萄糖进行重吸收，重吸收的葡萄糖，再通过 GLUT-2吸收进入血液循环。SGLT1则是一种低容量性、高亲和力的葡萄糖载体，在肾小管近端对未被SGLT2 重吸收的葡萄糖进行重吸收，通过GLUT-1吸收进入血液循环[7]。在T2DM患者中，当血糖浓度超过肾糖阈(200 mg/dl)时，便可以在尿液中检测到葡萄糖。SGLT2i通过抑制SGLT2,减少近端小管对葡萄糖的重吸收来增加尿中葡萄糖的排泄而达到控制血糖的目的。同时，SGLT2i已被证明可通过改善胰岛B细胞功能和胰岛素敏感性来增强DPP-4抑制剂的作用[8]。目前上市的SGLT2i药物主要有达格列净(Dapagliflozin)、坎格列净(Canagliflozin)、恩格列净(Empagliflozin)。SGLT2i作为一种新型降糖药，与目前市场上的许多降糖药相比，其不依赖内源性胰岛素，很少发生低血糖风险。临床研究证实，SGLT2i 对广泛的T2DM受试者具有明确的心肾保护效应，可有效地降低糖尿病和非糖尿病患者心衰事件。

2 SGLT2i在心衰领域的临床证据

在SGLT2i上市前，研究者在糖尿病合并心血管疾病或其高危人群中均进行了大规模的临床研究，并为这些患者带来了较为显著的主要心血管终点事件的临床获益。卡格列净心血管评估研究(CANVAS)对10 142例心血管疾病合并T2DM患者进行了大型临床随机对照试验，结果显示，与安慰剂相比，卡格列净使主要复合终点事件的发生风险降低14%，心力衰竭患者住院率降低33%，明显改善心力衰竭患者的预后，提高了生活质量[9]。Kambara等[10]对31例T2DM合并急性心力衰竭患者进行试验，将其分为常规组和SGLT2i组(依帕列净或卡格列净)，发现急性心力衰竭发作后及早开始SGLT2i治疗，可使利尿剂剂量减少1/3。CANDLE试验将245例日本老年糖尿病伴LVEF<50%的HF患者随机分为卡格列净组和格列美脲组，经过24周的随访观察，卡格列净组患者的NT-proBNP水平较格列美脲组降低≥20%[11]。

近年来，SGLT2i在非糖尿病心衰的证据在不断积累。DAPA-HF试验纳入了4 744例伴或不伴有T2DM的EF≤40%的心衰患者，与对照组相比，达格列净治疗组(10 mg，qd)经过18.2个月的随访，其主要终点指标(因心血管死亡或心力衰竭加重导致的复合死亡)降低了26%，心衰恶化降低了30%、CV死亡率降低18%。研究表明，伴或不伴有糖尿病的心衰患者的临床获益程度相同[非糖尿病患者：HR=0.73(95%CI：0.60～0.88)，糖尿病患者：HR=0.75(95%CI：0.60～0.90)][12]。可见，达格列净显著降低了非糖尿病HFrEF患者的风险。

综上所述，SGLT2i在伴或不伴T2DM心衰患者的临床应用均取得临床获益。在心衰急性期、老年患者以及非糖尿病心衰人群的证据亦在不断累积。

3 SGLT2i降低心衰风险的可能机制

3.1 血糖与心力衰竭的关系 目前研究显示，高血糖可上调肾素-血管紧张素-醛固酮系统(Renin-angiotesin-aldosterone system,RAAS)，增加氧化应激，促进晚期糖基化终产物的聚集，并引起间质纤维化。高血糖症还具有心肌脂毒性，引起线粒体功能障碍，其与底物代谢异常和钙处理受损有关。此外，高糖本身增加心肌耗氧量，加重心肌缺血，降低心肌收缩力，促进心室重构，使左室舒张功能降低，从而加重心衰。Joubert等[13]构建了一种seipin基因敲除、引发脂肪营养不良的高糖代谢型心肌病模型(SKO小鼠)，发现14周的SKO小鼠表现出肥厚性心肌病、舒张功能障碍、QT间期延长的症状，提示高糖毒性本身会引起心脏功能障碍。流行病学证据表明，糖化血红蛋白(Glycated hemoglobin A1c,HbA1c)与心衰的风险有关。一项包含了大约5万例T2DM患者的队列研究显示,HbA1c每增加1%,心衰风险增加8%[14]。此外，一项研究纳入8 683例T2DM患者的研究表明，HbA1c的变异性与心衰的发生有关，HbA1c的变异性越小，对心衰越有保护作用；HbA1c波动大可能增加心肌细胞凋亡和氧化应激反应，从而导致糖尿病患者发生心衰[15]。因此，严格控制血糖对降低心血管事件的风险非常重要，但一旦发生低血糖则会诱发不良心血管事件，因此，降糖的安全性至关重要。在慢性高血糖症中，SGLT2受体的活性增加，从而导致葡萄糖和钠的吸收增强。SGLT2i在高糖状态下可以发挥显著降糖作用；相反，在较低的葡萄糖浓度下，SGTL2受体活性被下调，SGLT2i的降糖作用减弱，可最大程度地降低低血糖风险。因此，SGLT2i在降糖方面的安全性良好[16]。

3.2 SGLT2i独特的渗透性利尿作用 SGLT2i可对近端肾小管滤出葡萄糖的重吸收进行抑制。未被重吸收的葡萄糖可沿肾小管输送到远端小管，远端小管的葡萄糖浓度和渗透压均升高，从而产生渗透性利尿，进而导致水的重吸收减少、减轻体液潴留。SGLT2i的渗透性利尿机制不同于其他利尿剂(噻嗪类利尿剂、袢利尿剂或保钾利尿剂)，SGLT2i选择性地从组织间隙而不是血管内腔中清除液体，从而产生更多的无电解质水清除并改善器官灌注，对血容量影响较少[17]。而传统利尿剂多是通过直接减少Na+重吸收而起作用，水被动地跟随。相反，SGLT2i是通过渗透性利尿、减少水的重吸收，间接地使Na+的重吸收减少。因此，与传统利尿药相比，SGLT2i有望产生更大的自由水清除率。

在心衰治疗的过程中，传统的袢利尿剂，降低血浆容量、直接拮抗氯化钠进入致密斑，增加RAAS和交感神经活性，SGLT2i抑制了氯化钠的近端转运，增加了氯化钠的递送，从而使致密斑区域的钠水平升高，可抵消血浆量降低对RAAS系统的激活。Hallow等[18]研究已证实，与布美他尼相比，达格列净产生的水排泄量显著高于Na+排泄量，布美他尼组的血浆肾素活性增加，而达格列净治疗组并无变化。已有研究证实，SGLT2i的使用可减少心衰患者的呋塞米剂量，而不会引起尿酸升高的负面影响[19]；SGLT2i联合呋塞米应用时，利尿作用增强[20]。越来越多的数据表明，高尿酸血症与T2DM患者的心血管疾病患病风险增加密切相关。尿酸经肾小球滤过后，通过URAT1和GLUT9重新吸收，并通过ABCG2(ATP结合盒亚家族G成员2)、OAT1(有机阴离子转运蛋白1)和OAT3(有机阴离子转运蛋白3)分泌[21]。

目前的证据表明，SGLT2i可增加近端小管中葡萄糖的浓度，葡萄糖与尿酸盐竞争性利用URAT1/GLUT9b，最终降低了尿酸盐的重吸收。同时，也有研究表明，依帕列净可促进CREB的磷酸化，并通过促进CREB与ABCG2启动子的结合来诱导转录，从而进一步激活ABCG2，进而促进尿酸的排泄[22]。Davies等[23]对2 313例T2DM伴高尿酸血症(血清尿酸水平≥475 μmol/L)患者进行了为期26 周的研究，结果显示，相对于安慰剂组，卡格列净(100 mg/d或300 mg/d)显著降低血尿酸水平(13%或7 mg/L)。

3.3 SGLT2i改善心肌能量代谢 心脏是高耗能器官，人的心脏每天平均产生和消耗6 kg ATP，这是其自身重量的15倍多，糖和脂肪是主要的供能物质。在心衰的慢性病理生理情况下，心脏会改变对燃料利用的偏好。在糖尿病患者中，由于线粒体对葡萄糖的摄取和利用障碍，导致葡萄糖的利用率降低，糖尿病患者心肌细胞由葡萄糖的氧化供能转化为脂肪酸和酮体的氧化供能。心脏代谢组学特征表明，在心衰小鼠模型中酮体氧化增加，蛋白质组学研究也表明，衰竭心脏中D-β-羟基丁酸脱氢酶(BDH1)的水平升高[24]。BDH1是一种线粒体酶，可催化3-羟基丁酸酯(主要在肝脏中合成的酮体)氧化的第一步。此外，心力衰竭晚期患者心脏中编码SCOT(βOHB和乙酰乙酸的心肌氧化限速酶)基因的表达显著增加，从而导致心肌酮体利用增加。因此，酮体可能是心衰细胞线粒体的替代燃料。有研究证实，长期输注β-羟基丁酸已酯可改善犬心衰模型的心脏收缩功能和病理性重塑[25]。SGLT2i可通过肾脏持续减少葡萄糖，改善心肌胰岛素敏感性和葡萄糖利用，改善脂肪分解，使心肌代谢更多地利用脂肪酸和酮体；也可直接降低心肌中的三酰甘油蓄积，使酮体心脏保护占优势，通过改善心肌代谢发挥心血管保护作用。对非糖尿病猪的左前降支动脉近端行2 h球囊闭塞诱发心衰，观察到依帕列净显著改善左室重构，包括降低左室重量、左室内径以及左室球形度，增强了左室收缩功能，这可能与依帕列净将心肌燃料代谢从低产能量的葡萄糖代谢向脂肪酸和支链氨基酸的转变、改善心肌能量的产生有关[26]。可见，SGLT2i可改善心衰心肌能量代谢，增加酮体的生成和利用，从而延缓心衰的进程。

3.4 SGLT2i改善心肌重构的作用 糖尿病患者的心脏表现首先为舒张功能障碍，大部分将逐渐发展为射血分数保留的心衰(Heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)，终末期会进展为射血分数降低的心衰(Heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)。在人类心脏成纤维细胞中进行的体外研究表明，依帕格列净可减轻细胞外基质重塑并抑制纤维化标志物的表达[27]。有研究表明，达帕格列净可降低遗传性糖尿病小鼠的心肌胶原1和胶原3 mRNA水平以及纤维化百分比[28]。在患有糖尿病小鼠中使用达格列净进行降糖治疗，改善了E/A比值，减少了等容舒张时间和减速时间，并使舒张末期壁厚以及射血分数正常化[29]，表明达格列净可改善心室重构。达格列净在心脏高压力负荷的小鼠模型中也具有心脏保护作用，可改善心脏的收缩功能并抑制心肌纤维化和心肌细胞凋亡[30]。此外，在HFpEF的糖尿病大鼠模型中，应用依帕格列净减少了左室重量，并改善了舒张功能。另一种高血压性大鼠心力衰竭模型也显示，给予恩帕格列净治疗12周，可改善心房和心室重构，减轻心脏纤维化，并使心力衰竭基因表达正常。最近在对接受心脏磁共振成像检查的152例T2DM合并冠心病患者的6个月随访中，与安慰剂相比，依帕格列净可使左室重量显著降低[31]。氧化应激在心脏肥大和重塑的机制中起重要作用。已有研究表明，SGLT2i可通过降低心脏氧化应激而起抗氧化剂的作用，在遗传性糖尿病小鼠模型中，恩帕格列净治疗10周可降低心脏和主动脉超氧化物水平。在糖尿病性心肌病大鼠的主动脉组织中，依帕格列净高剂量[30 mg/(kg·d)]治疗可显著降低AGEs和RAGEs水平，而低剂量[10 mg/(kg·d)]治疗组则无变化[32]。因此，需要大剂量的依帕格列净治疗以减少氧化应激。

3.5 SGLT2i对钠氢交换的抑制 心肌细胞内Na+和Ca2+浓度升高和线粒体Ca2+浓度降低是心力衰竭和心血管疾病死亡的驱动因素。此外，Na+/H+交换子(NHE1)活性的增加是心肌细胞损伤、HF及CV死亡的早期标志。已有研究表明，衰竭的心肌上调Na+/H+交换子[33]。尽管心脏中没有SGLT2表达，SGLT2i可直接抑制NHE，降低心肌细胞内Na+和Ca2+浓度，从而产生心脏保护效应。对大鼠和兔心室肌细胞的研究表明，依帕列净可通过抑制NHE来降低心肌细胞质Na+[34]。Wang等[35]研究显示，高血糖刺激内皮细胞中NHE的活化导致细胞内Ca2+的增加和内皮一氧化氮合酶水平的降低，影响主动脉环的松弛功能，而抑制Na+/H+交换蛋白则消除了这些作用。此外，Liu等[36]研究表明，高Na+浓度可能通过线粒体Na+/Ca2+交换剂(NCX)外排产生低Ca2+浓度。综上所述，SGLT-2i可通过抑制心肌NHE和线粒体NCX活性，从而使线粒体Ca2+水平升高，细胞质Na+、Ca2+水平降低，进而起到保护心脏的作用。

另外，心衰患者的肾脏近端小管上皮细胞中NHE3上调，以介导钠的再摄取，并可能对利尿剂和内源性利钠肽产生抗性[37-38]。已有研究证实，SGLT2i不仅可抑制心肌细胞上的NHE1，而且可阻断肾脏近端小管上皮细胞中NHE3的活性，促进尿钠排泄，恢复对利尿剂的敏感性，这可能是SGLT2i 降低HF风险的又一机制[39]。

4 SGLT2i临床应用建议

基于SGLT2i在T2DM及心衰的领域中已取得显著临床获益的临床证据，2019年5月公布的欧洲心脏病学会(ESC)心力衰竭共识中指出，在T2DM及具有明确心血管疾病高风险患者中，应该考虑使用卡格列净和达格列净以预防和延缓心力衰竭发生和降低心力衰竭的住院率[40]。2020年加拿大心脏病学(CCS)心衰指南[41]提出以下新的建议：①将SGLT2i用于LVEF≤40%且伴或不伴有T2DM的心衰患者，以改善症状和生活质量并降低住院和心血管死亡的风险；②将SGLT2i用于年龄大于30岁且伴有大量白蛋白尿的T2DM患者，以降低心衰住院和肾脏疾病进展的风险；③将SGLT2i用于治疗T2DM和动脉粥样硬化性心血管疾病的患者，以减少心衰住院和死亡的风险。虽然目前糖尿病指南和心衰专家共识对T2DM合并心血管疾病或高危人群及心衰患者使用SGLT2i进行了推荐，但SGLT2i在心衰患者中的使用经验依然有限。

4.1 有关药物的启用时机 目前循证研究显示，SGLT2i联合RASI或ARNIs、β受体阻滞剂和盐皮质激素受体拮抗剂可改善HFrEF的预后，且DAPA心衰研究以及急性心衰研究均显示院内早期启用SGLT2i可给心衰患者带来临床获益。

4.2 ARNI或SGLT2i的使用顺序 目前国内国际指南均推荐ARNI沙库巴曲/缬沙坦在HFrEF为I类适应证，应该优先使用ARNI；考虑到ARNI与SGLT2i 无已知的药物之间相互作用、不同的作用机制及亚组间异质性，二者联合使用是安全的，因此，临床实践中鼓励同时使用这两类药物。

4.3 SGLT2i类效应问题 虽然不同的SGLT2i 对SGLT2、SGLT1受体的亲和力不同，但临床研究显示，SGLT2i预防心衰事件方面并无明显差异，因此，不同的SGLT2i在治疗心衰的获益中是一致的。

4.4 SGLT2i在心衰患者中的剂量 依据临床研究的数据和专家推荐，对SGLT2i在治疗心衰患者实际应用中的剂量进行汇总，达格列净：目前可用剂量范围是5～10 mg，qd，在已完成的心衰结果实验中所选用的剂量为10 mg；恩格列净：目前可用剂量范围为10～25 mg/d，在已完成的心衰结果实验中所选用的剂量为10 mg；卡格列净：可用剂量为100、300 mg，qd；埃格列净：可用剂量为5 mg、15 mg，qd。目前尚缺乏有关卡格列净和埃格列净在心衰研究中的剂量评估。虽然较高剂量的SGLT2i在T2DM中可产生更大的降糖作用，但DAPA-HF和其他大型心衰试验采用了较低的固定剂量。因此，针对非糖尿病的心衰患者，在实践中建议应用心衰研究中使用的固定剂量。

4.5 SGLT2i安全性问题 目前研究显示，这些药物耐受性良好，且其临床试验中的不良反应如生殖器真菌感染、糖尿病酮症酸中毒或低血糖的风险可通过适当调整其他降糖药物来减少。对SGLT2i在实际应用过程中的问题进行总结：①1型糖尿病患者禁用SGLT2i。②生殖器霉菌感染是这类药物最常见的不良反应。针对生殖器霉菌感染可以使用抗真菌药物治疗，不需要停止SGLT2i的治疗。③SGLT2i可能导致eGFR暂时性下降约15%，通常在1～3个月内恢复。SGLT2i可能与急性肾损伤有关，有风险的人群应加强监测。另外，在eGFR水平<30 ml/(min·1.73m2)时，此类药物的疗效和安全性尚未得到证实。④低血糖风险：在无合并使用胰岛素和/或胰岛素促泌剂的情况下，SGLT2i不会引起低血糖症。因此，在使用SGLT2i的同时，需要调整其他降糖药物以预防低血糖发生。⑤SGLT2i可能与糖尿病性酮症酸中毒的发生有关，其发生率为0.1%，患者可能有一些非特异性症状，包括呼吸急促、恶心、呕吐、腹痛、精神错乱、厌食、口渴和嗜睡，可能是SGLT2i与正常的阴离子间隙酸中毒有关，可通过血酮来检测。⑥SGLT2i与ARNI、利尿剂联合使用时应谨慎，因为它们同时具有促进利尿的作用。

5 总结与展望

SGLT2i是一种通过增加尿糖排泄而发挥降糖作用的新型降糖药物。目前研究显示，SGLT2i可通过独特的渗透性利尿作用来改善心衰的血流动力学和缓解心衰症状，通过改善心肌细胞能量代谢、抑制钠氢交换、改善心室重构，改善糖尿病合并心血管疾病及其高危人群预后。SGLT2i不仅可安全降低糖尿病患者的血糖，在T2DM合并心衰患者，以及非糖尿病心衰患者的临床研究均观察到了SGLT2i可带来心血管终点显著临床获益，且具有较好的安全性，并逐渐受到国内国际心衰指南和共识的推荐。目前，SGLT2i进入临床时间较短，且缺乏不同类型心衰患者的疗效和安全性、耐受性的探索，未来真实世界和大型临床研究将为临床医生提供更多证据和参考。