维生素D3在糖尿病肾病患者治疗中的作用研究

尹 乐，王丽妍，刘文虎

0 引言

糖尿病肾病(Diabetic kidney disease，DKD)是由糖尿病诱发的慢性肾损伤，也是糖尿病进展中最重要的微血管并发症。DKD临床诊断标准包括肾小球滤过率(Glomerular filtration rate，GFR)降低[低于60 ml/(min·1.73m2)]，或持续超过3个月尿白蛋白/肌酐比值高于30 mg/g等[1]。由于DKD机制复杂，其形成机制仍不明确，但有证据表明，炎症是DKD进展中的重要因素之一[2]，且肾脏中的炎症细胞因子数量与DKD发展变化密切相关。因此，有效的干预措施对于减少DKD的发生发展至关重要。近年研究发现，维生素D缺乏与DKD的发生与进展呈负相关[3]。因此，本研究以我院肾内科收治的128例糖尿病肾病患者作为研究对象，探讨维生素D在糖尿病肾病治疗中的临床效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年1-12月我院肾内科收治并确诊的糖尿病肾病患者128例，其中男66例，年龄(55±6.1)岁；女62例，年龄(52±7.9)岁。所有病例均签署书面自愿参与同意书，入选标准：研究开始前2～3个月内未服用维生素D、钙制剂以及影响钙吸收的激素类药物；1个月内无外科手术史；无心、脑、肾、眼等器官严重并发症；无严重药物过敏史及精神疾患，意识清，能配合治疗。排除标准：T1DM、继发性糖尿病、晚期糖尿病肾病患者。按随机数字法将128例患者分为观察组和对照组，每组64例。观察期间两组病例均停用与实验无关的所有含维生素D制剂和其他保护肾脏的营养品。两组病例入组诊断及一般情况比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 两组患者DKD相关生化指标基线水平比较

1.2 治疗方法 两组病例均进行血糖、血脂、血压控制等常规DKD治疗，低盐及优质蛋白饮食；观察组每日补充维生素D3[国药控股星鲨制药(厦门)有限公司，每粒含VD3800 IU,批准文号：国药准字H20173093]4 800 IU[4-5]，对照组每日给予1粒深海鱼油胶囊，均随餐服用。为防止发生高钙血症，本研究观察周期设定为4周。

1.3 观察指标 于实验观察结束当日晨起抽空腹血，离心后取上清分装，-80 ℃保存。无污染条件下收集24 h尿液，4 ℃保存。以全自动生化分析仪及高压液相色谱分析测定评估两组病例生化检测指标[6]。以酶联免疫吸附法(Enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)测定肿瘤细胞因子-ɑ(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)水平。

2 结果

2.1 两组患者生化检测指标比较 治疗4周后，观察组各项生化检测指标均显著低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗后生化检测指标结果比较

2.2 两组患者体内维生素D及微量元素水平比较 经过4周维生素D3治疗，观察组体内微量元素与对照组相比，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组患者体内相关微量元素测定结果

2.3 两组患者炎症细胞因子治疗前后测定水平 治疗4周后两组病例炎症细胞因子水平均有降低，其中观察组TNF-ɑ水平显著低于对照组(P<0.05)；观察组IL-6水平与对照组相比有降低趋势，差异无统计学意义(P=0.07)。见表4。

表4 两组患者TNF-ɑ及IL-6检测结果比较

3 讨论

流行病学调查研究发现，我国有近21.3%的糖尿病患者伴有DKD，人数已高达 0.24 亿[7]。近年来，临床一直致力于干预糖尿病的DKD转变，或者延缓DKD向终末性肾病进一步发展。

有文献报道，DKD患者肾小球滤过膜的内皮细胞受损，而内皮细胞结构完整是肾小球滤过功能的重要保证，受损的内皮细胞可使滤过膜通透性增加[8-9]，对有害物质的滤过功能降低，也将会进一步损害肾脏功能。近年来的研究显示，炎症已经成为DKD进展中的重要因素[10]。有研究表明，TNF-α可通过促进IL-6等炎症细胞因子的合成和分泌，诱发炎症细胞聚集，使外周血管扩张、通透性增加，进而损伤肾小球组织[11]，是DKD发生发展的重要因素。同时TNF-α还能刺激肾小球系膜细胞分泌氧自由基，损伤细胞内膜和基底膜，使患者出现蛋白尿[12]。由此推测，损伤的肾微血管内皮细胞导致肾小球滤过膜微血管通透性增加，并激活位于血管内皮上与炎症相关的受体分泌炎症细胞因子，炎症细胞因子作为配体会进一步刺激受体释放更多的炎症因子，从而引起内皮的进一步损伤，使肾小球滤过屏障完整性破坏，导致白蛋白透过滤过膜产生蛋白尿。本研究两组患者的TNF-α和IL-6均高于正常值，与文献报道基本一致。

研究表明，维生素D对肾脏有保护作用，且体内维生素D的浓度高低也与肾功能的恶化程度以及病程长短直接相关[13]。维生素D或其活性衍生物可改善内皮细胞损伤，减少蛋白尿，减轻肾纤维化并因此延缓DKD进程[14]。但维生素D在DKD炎症反应中的作用目前报道较少。

维生素D可能是毒性最小的脂溶性维生素之一，但是考虑到长期高剂量使用维生素D可能会产生不利后果[15-16]，本研究只评估了DKD病例补充大剂量维生素D 4周后，患者血生化代谢指标的变化以及炎症细胞因子与基础参数的对比。结果显示，经过4周维生素D治疗，两组微量元素水平比较，差异无统计学意义。反映DKD病程进展的几种重要指标UTP、ACR、hs-CRP、CysC，观察组均比对照组显著降低。此外，观察组TNF-α低于对照组，但两组IL-6比较差异无统计学意义。

综上所述，推测维生素D通过降低炎症细胞因子水平，对内皮细胞有修复作用，使肾小球功能改善，滤过膜通透性降低，蛋白尿减少。因此，本研究提示，对于无其他严重并发症的DKD患者，通过补充大剂量维生素D，能够降低肾脏内TNF-α及IL-6等炎症细胞因子水平，修复内皮损伤，改善肾小球滤过膜的通透性，减少白蛋白滤出，减少蛋白尿水平，从而延缓糖尿病肾病的进展。另外，有报道DKD患者更有可能在向终末肾病发展过程中即发生心血管意外[17-18]，因此，维生素D治疗方案的进一步探索将对糖尿病患者DKD进展或者延缓DKD向终末肾病的转化起重要作用。由于本研究设计观察时间较短，未将心血管疾病因素作为观察指标进行评估，也未选择伴随的其他重要器官并发症病例进行研究，但对于糖尿病DKD转变初期的病例，特别是隐匿性DKD病例，本研究结果可为临床提供一些参考。