银屑病关节炎生物制剂治疗疗效临床观察

席秀莲

（内蒙古兴安盟人民医院，内蒙古 兴安）

0 引言

银屑病属于一种自身免疫性皮肤病，多累及患者远端指间关节，且伴有发热等全身症状，以男性为主要发病群体，其病理机制尚不清晰，与遗传、内分泌、感染、精神神经等因素有着密切联系，不仅具有迁延难愈的特点，还会增加患者残疾和死亡的概率[1]。目前，临床治疗主要应用抗风湿药、非甾体类消炎药、糖皮质激素等，但是患者耐受度不高。随着生物制剂的应用，患者产生的不良反应明显减少，取得了良好的临床疗效。现就银屑病应用生物制剂治疗效果予以综述。

1 银屑病的免疫发病机制

很多学者认为银屑病是由皮肤组织病理中浸润的T淋巴细胞导致，是一种免疫炎症介导疾病，其病理机制是皮肤抗原提呈细胞经过加工、处理、抗原，并与初始T淋巴细胞共同作用形成记忆-效应T细胞，细胞经人体循环达至皮肤，形成放大免疫级联反应。而放大免疫级联反应与细胞免疫和体液免疫有着密切联系，由于Thl细胞能够分泌细胞因子干扰素(interferon，IFN)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)，Th2分泌白介素(interleukin，IL)一3、4、5、6、10、13及巨噬细胞集落刺激因子(granulocytemacrophage colony-stimulatingfactor，GM—CSF)，从 而 致使机体产生银屑病。形成的细胞因子中，IL-8能够促进中性粒细胞和T淋巴细胞的形成和释放，而释放的中心性粒细胞和T淋巴细胞能够加快新生血管形成速度和角质细胞的繁殖[2]。白介素能够促进角质细胞增殖，加快心血管生成，并刺激其他细胞因子生成，活化T细胞，对放大炎症级联反应有着明显的促进作用。TNF-a指标由T淋巴细胞分泌，是一种细胞因子，能够促进角质形成，致使细胞内产生细胞间粘附因子以及主要组织相容性抗原类分子，从而使角质转变为细胞内角质蛋白，出现细胞增殖、角化不全、表皮突延等现象，形成炎症浸润和微血管。

2 生物制剂简介

生物制剂是一种利用生物学技术制成的生物活性制剂和免疫制剂，能够对机体内某种蛋白分子进行干扰或者模拟，适用于血液系统疾病、内分泌系统疾病的防治、诊断和治疗。近年来随着生物制剂在各种免疫性疾病的应用，很多针对银屑病皮损的生物制剂逐渐生成，已经获得批准治疗的银屑病生物制剂包括2种干扰T细胞功能的生物制剂、3种抑制TNF-a的单克隆抗体、1种抑制TNF-a的可溶性受体，具体为阿法西普、依法利株单抗、英利浦单抗、阿达木单抗、法利木单抗、依那西普。其次还包括直接作用于II-23和IL-12的p40亚基的单克隆抗体、2代生物制剂、抑制IL-23和IL-12亚基的生物制剂，都已进入临床试验后期。另外优特克和戈利木单抗分别进入III期临床试验和美国药品管理批准阶段，而依法株单则因患者应用后出现多灶性进展性白血病而退出市场[3]。

3 用于治疗银屑病的生物制剂

3.1 TNF-a拮抗剂

TNF-a拮抗剂能够有效治疗银屑病关节炎、类风湿关节炎、强直性脊柱炎等疾病[4]。

3.2 依那西普

依那西普属于一种TNF-a受体可溶性融合蛋白，由人免疫球蛋白G1（immunogolbulin G1，IgG1）的Fc和人P57 TNF-a组成，对TNF-b和TNF-a有着良好的抑制作用，已经投入市场中使用。相关临床研究表明，该药物能够有效治疗关节病性银屑病中重度斑块状寻常型银屑病。有学者设计了一个关于生物制剂的中心双盲临床试验，通过对依那西普不同剂量治疗银屑病的临床疗效得出结论，依那西普剂量的调整会影响皮损治疗效果，但是不会对关节症状产生影响[5]。

3.3 英夫利普单抗

英夫利普单抗由基因重组的人鼠嵌合和INF-a免疫蛋白亚类单克隆抗体组成，能够通过补体介导和抗体依赖的细胞毒机制，将TNF-a清除形成新的细胞；同时也能够通过低亲和力与结合膜结合形成TNF-a，还能通过高亲和力将可溶性TNF-a有效清除，从而维持生物水平的稳定性。临床研究表明该药物诱导P53相关角质能够使细胞凋亡。于2006年该药物在中国上市，药物应用方式为静脉注射，注射剂量为每千克5mg，服用次数分别为在0、2、6周给药，随后将给药周期调整至每八周一次。该药物适用于依那西普药物不耐受或者由使用禁忌的患者，也可应用于病情发展较快的前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，PsA）患者，有良好的治疗效果。例如：于0、2、6周给PsA患者应用英夫利普药物静脉滴注200mg能够明显缓解患者关节疼痛，缩小皮疹面积，且未出现不良反应，临床用药安全性较高[6]。

3.4 阿达木单抗

阿达木单抗由抗TNF-a单克隆抗体和人重组IgGI组成，能够与细胞表现的P57和P55相互作用，从而阻断TNF-a的生物学作用，但与英利普单抗比较具有较低的免疫源性，刺激机体产生中和抗体的能力较弱。有学者将该药物用于重度银屑病治疗中与英利浦单抗对照，研究结果表明，英利普单抗的治疗效果明显优于阿达木单抗，但是阿达木单抗的治疗效果与依法利珠单抗、依那西普等生物制剂比较具有明显优势，且阿达木单抗的不良反应较少，患者的依从性良好、耐受度较高。但是值得注意的是尽量不要将该药物应用于呼吸道感染、肿瘤患者疾病治疗中。同期有学者对1例应用阿达木单抗出现面部色素沉着进行研究分析，研究表明，与阿达木单抗的免疫抑制作用有着密切联系[7]。

3.5 戈利木单抗

戈利木单抗属于一种TNF-a的全人源化IgGI单克隆抗体，其作用机制与阿达木单抗一致，该药物半衰期较长，能够达至两周，给药剂量为每次50mg，给药次数为每月一次，给药方式为皮下注射，该药物对活动性PsA疾病有着良好的治疗效果[8]。

3.6 阿法西普

阿法西普是首个应用于中、重度银屑病治疗中的药物，属于一种重组融合蛋白，是APC表面的协同刺激分子白细胞功能相关抗原-3和Fe段和人IgCI，能够结合T细胞表面CD2，并将白细胞功能相关抗原-3和CD2的相互作用阻断，从而减少T细胞活性。有学者对该药物治疗的22例重度银屑病患者进行研究，所有药物使用阿法西普后T淋巴细胞均明显减少，且未出现严重不良反应。另有学者对不同剂量的阿法西普进行临床试验，研究期间给患者应用50mg阿法西普，持续治疗两次，之后维持药物应用剂量不便，将给药时间调整至每周一次。发现患者应用药物后体质量明显增加，临床效果不显著。但若给其应用阿达木单抗，肥胖患者的治疗效果较差，故选择英利浦单抗是肥胖银屑病患者的最佳选择。

随着INF-a拮抗剂的广泛应用，III期临床试验表明阿达木治疗皮肤病起始反应率明显高于依那西普，但是低于英利浦单抗，用药一年后，患者逐渐丧失对生物制剂的反应，只能被迫更换其他生物制剂或者其他药物。在进行回顾性分析时发现，应用阿达木单抗和英利浦单抗两种生物制剂与依那西普对照，发现不出现抗核抗体和抗双链DNA抗体患者比出现这些抗体患者对生物制剂有更好的反应性。其次MTX和小剂量糖皮质激素与其他三种生物制剂治疗皮损的临床疗效明显较好。

综上所述，生物制剂对不同程度的银屑病有良好的治疗效果，是临床一项重要突破。若患者病症较轻可给患者应用光疗和局部外用药方法治疗，若患者病症较为严重，则应给患者实施生物制剂疗法，能够减少不良反应，提高患者耐受度，但是由于生物制剂价格较为昂贵，且远期治疗效果不明确，所以仍需不断进行临床探究，以期在银屑病治疗中发挥更大的作用。