从脾胃论治帕金森病与肠道菌群的关系

李赟，王保奇

（河南中医药大学，河南 郑州）

0 引言

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)在老年人群中较为常见，属于退行性神经系统疾病,α-突触核蛋白(α-Synuclein，α-SYN)与PD发病直接相关，病理特征表现为神经元中路易小体形成，α-SYN沉积[1]。PD归属于中医学的“颤证”，颤证病在筋脉，多因身体衰弱，饮食不节，导致气血阴精亏虚，不能濡养筋脉，而脾胃是气血生化之源，调理脾胃是辨治PD的重中之重，肠道菌群（gut mircrobiota，GM）的研究进展为中医从脾胃论治PD阐释提供新见解。

1 肠道菌群与帕金森病

哺乳动物体内的肠道存在大量微生物群落，微生物群落的集体基因组据估计超过500万个独特基因，人体基因组不及GM基因的1%[2]。研究发现,GM常驻菌紧密排布于肠黏膜表面,大大减少病原菌的致病机会，所以GM在维持肠上皮屏障的完整性，促进并维护免疫系统的正常发育和活动等方面具有深远影响[3]。GM可产生神经活性分子并对其能力进行调节，这些神经活性分子可以干扰迷走神经活动和血脑屏障通透性，从而对中枢神经的电活动产生影响，进而对脑功能造成一定影响。研究者发现了GM和大脑的双边通路“肠-脑轴”，肠道微生物群影响大脑功能的途径有神经、内分泌和免疫等，可见神经系统的功能与GM有一定关联[4]。

2 肠－脑轴与帕金森病

在PD发病早期，患者肠道通透性提高，肠道微生物和其代谢产物转运过程中，较高水平的肠源性微生物代谢产物可直接促进大脑黑质致密部中的神经炎症和损伤[5]。生理条件下，α-SYN不仅在中枢神经系统中充分表达，还能参与神经递质调节，在病理性条件下α-SYN与PD发病直接相关，病理标志是在多巴胺能神经元中发现路易小体,其主要成分是α-SYN[6]。PD的发作和发展以小胶质细胞的持续激活为特征，GM的免疫应答可引起α突触核蛋白的错误折叠，α-SYN错误折叠后可激活小胶质细胞分泌促炎因子，还可形成Th1和Th17等细胞亚型[7]。当Th1和Th17抵达脑内病灶，可激活小胶质细胞介导的免疫应答，产生神经毒性，导致巴胺神经元凋亡，从而导致PD发生[8]。

3 脾胃功能与肠道菌群

中医观点认为，人体脏腑相互影响，脾胃的调节功能正常是保证其他脏腑功能正常运转的前提。《素问》中说:“脾与胃以膜相连耳”，脾为气血生化之源，与胃相表里，主司受纳，二者相互协调，共同作用，共司受纳腐熟水谷及运化输布水谷精微物质，故脾胃有“后天之本”之称。《灵枢》中:“大肠小肠皆属于胃”，在早期观念中认为，大、小肠的功能皆可归属于胃的功能之中。小肠属腑，主受盛化物、泌别清浊。在消化过程中，小肠是最重要的，是脾胃腐熟受纳、运化输布的具体体现，故应将其归于脾胃纳运范畴[9]。不论是西医还是中医均强调“脾胃”的重要性。“脾胃”实际上与现代解剖的消化系统功能相似，发挥着消化、免疫、造血、内分泌、泌尿等功能[10]，消化系统是人体内微生物寄居量最大的部位，肠道微生物群的功能与中医脾胃功能有相同之处，GM达到稳态，则脾胃功能也会相对稳定。有研究表明，GM与人体免疫有一定关系，GM产生的免疫屏障可排斥病原体，使人体的免疫系统启动，帮助清除有害物质。另外，胃分泌的具有强酸性的胃液可直接杀死约90%通过食道进入人体的病原微生物，为身体的免疫提供了天然屏障；脾是人体最大的外周免疫器官，淋巴细胞和巨噬细胞含量丰富，是机体体液免疫与细胞免疫的重要器官，而肠道的肠黏膜屏障也具有防止病原微生物进入机体的功能，为人体提供保护[11]，以上三者共同发挥作用，使机体能够维持正常免疫的功能。

《脾胃论》中“内伤脾胃，百病由生”，如果脾胃功能失常，会出现食少纳呆、腹部胀满等胃肠道疾病症状。脾胃虚弱则气血化生无力，精微物质输布障碍，肠道功能随之减弱，而GM的功能出现障碍，肠道菌群失衡，也会导致脾胃虚弱的症状出现。这些都可以表明脾胃功能与维持胃肠道稳定状态的GM之间可能有着很大的相关性。脾胃功能发生异常，则会造成GM的紊乱，而紊乱的GM也会反过来对正常的脾胃功能造成不良影响，致使机体代谢、免疫等功能紊乱，使机体发生相关疾病。因此，良好的脾胃功能和GM正常交互，才能保证人体正气充裕，机体功能正常。

4 脾胃功能与帕金森病

PD最明显的症状就是静止性震颤、运动缓慢和肌强支撑，属中医学“颤证”。颤证论治重视脾胃，脾胃受损与PD发生、发展、治疗息息相关。《素问·痿论》：“脾主身之肌肉。”如脾有病，则肌肉痿缩不用。饮食不节损伤脾胃，脾气不足，运化能力减弱,痰浊内生，滞留血脉,血行不畅,脑髓失养,元神失主加重震颤；临证当据辨证论治，灵活选用健脾益气、升清降浊等治法。现代研究发现，许多中药方调节GM时，可以通过调节肠道微生物来调理机体并治疗疾病[12,13]，研究中药的一个有效路径就是从调节肠道微生物的组成和代谢状态的角度去阐述其作用机制，通过这种研究方法还可能探索出中药的更多用途，拓宽中药的使用范围。GM研究可能为中医药机制研究打开一扇全新的大门。

综上，健脾益气方药可改善PD症状，通过调节GM来达到治疗PD的目的，可以从脾胃论治PD的现代研究机制阐释，对肠道微生物与中药及其有效成分互作机制的深入理解,为中药治疗PD的有效性提供了依据，在了解机制的基础上，可以将中药成分在体外完成活性物质转化，高效研发更多新药物，对新药的研发有很大帮助。