伊伐布雷定在心房颤动中的应用

黄玲，陈灿

（1.广东医科大学附属医院心血管内科研究生，广东 湛江 524000；2.广东医科大学附属第二医院，广东 湛江524000）

0 引言

维持心房颤动患者静息心率＜80 次/分可有效改善患者生活质量并降低房颤的发病率。与节律控制相比，房颤心室率控制药物不良反应少，再入院率低，死亡率无显著差异[1]。静息心率的加快与冠心病、心力衰竭、心肌梗死等心血管事件死亡率呈正相关，故控制静息心率已成为心血管疾病和心衰治疗的重要靶点。目前临床上常用的控制心室率的药物包括β 受体阻滞剂、钙通道阻滞剂和地高辛[2]，这些药物可出现抑制心肌收缩力和降低血压等不良影响，或存在禁忌症，使其在临床的应用受到很大限制。根据《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[3]，NYHA 心功能II～IV 级、左心室射血分数（LVEF）≤35%的窦性心率慢性心衰患者，在使用β 受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂后，心率仍≥70 次/分时推荐使用伊伐布雷定。伊伐布雷定是一种窦房结If 电流的特异性抑制剂，可在不改变心肌收缩力的情况下降低心率,减少心脏做功，是慢性心衰、稳定型心绞痛等心血管疾病的重要治疗药物[4]。但其作为离子通道抑制剂，可以抑制由肺静脉和左心房If 电流活动增强引起的电活动增强，可能对预防房颤具有潜在获益[5]。

通过对房颤机制的不断研究，发现肺静脉和左心房内的If 电流在房颤的产生和维持中起重要作用[6]。If 电流是一种自动去极化的钠钾混合电流，其分子基础是由四个基因家族(hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channels，HCN1-4）编码的超极化激活的环核苷酸门控阳离子通道（HCN 通道）[7]，在各种病理因素的刺激下，心肌中HCN 通道表达异常或结构异常，引起心肌局部细胞自发电活动增强，有利于异位节律的产生。既往研究认为If 只存在于窦房结中表达，随着对房颤机制的研究不断深入，在心脏其他组织中也有表达，Zorn-Pauly 等[8]通过全细胞膜片钳技术，发现心房内也存在If，If 电流的分布密度高可使局部细胞转换为有起搏器活动的细胞，自律性提高，增加发生房性心律失常的可能性。Chen 等[9]发现，犬肺静脉中分离出的有起搏器活动的心肌细胞，其含有大量If 电流，在长期快速心房起搏时会改变心房电生理，有助于维持房颤。Li 等[10]研究也指出房颤犬比窦性心律犬，房颤诱发率增加或诱发后的房颤持续时间更长，并且HCN 通道的表达水平在心房和肺静脉中高于窦房结。因此，肺静脉和心房组织内的If 电流活动以及HCN 通道的表达水平，在引发和维持房颤的复杂病理生理过程中起重要作用。

1 动物模型研究

来自动物模型的实验结果提示伊伐布雷定在减慢房室结传导方面可发挥一定作用。Suenari 等[11]通过膜片钳技术发现兔肺静脉的肌袖细胞存在自发动作电位和If 电流，并且每种浓度的伊伐布雷定（0.3μM，n=15；3μM，n=14；10μM，n=13；30μM，n=15）可不同程度地使自发动作电位频率降低（6±3%，32±6%，49±5%，85±4%），和If（从-40 mV 的保持电位激发到-120 mV 的测试电位）降低（35±8%，47±9%，62±5%，65±7%）。该实验结果提示伊伐布雷定呈浓度依赖性地抑制肺静脉肌袖细胞的If 电流而降低自发动作电位，表明其可能具有预防或治疗心房颤动的作用。

Wang 等[12]观察野生型（WT）小鼠和转基因房颤(TG)小鼠，发现TG 小鼠心房肌细胞的If 电流密度、HCN 亚型蛋白表达明显更高，静息心率无明显差异；但在使用伊伐布雷定4个月（每天口服7mg/kg)后，TG 和WT 小鼠的心率均显著降低，但随后的分子生物学研究结果表明，服用药物的WT 小鼠心房组织HCN 通道的mRNA 和蛋白质表达水平与未服药的WT 小鼠相比没有明显变化。相比于WT 小鼠，TG 小鼠HCN蛋白的上调表达明显受到抑制，及If 功能丧失，表明伊伐布雷定的抗心律失常作用不仅限于降低心率，降低了小鼠房颤的发生率，它还部分抵消了HCN 的过量表达，并通过减弱If 功能获得性来逆转电生理心脏重塑。

Verrier 等[13]报道了伊伐布雷定在活体猪和豚鼠房颤心脏模型中，它可通过延长A-H 间期影响房室结的传导，进而降低房颤心室率。在活猪模型中，给予伊伐布雷定0.1mg/kg 静脉注射5min，给药60min 后心房起搏频率为130 次/min 和180 次/min 时，A-H 间期分别从（96±8.0）ms增 加 到（106±8.3）ms，从（100±7.8）ms 增 加 到（117±7.1)ms(P=0.008)，房颤心室率由基线时的（240±21.4）次/分下降至（211±24.6）次/分（P=0.041）。离体豚鼠心脏模型显示出相似的速率依赖性效应，而QT 间期和平均动脉压没有差异，没有负性肌力作用。证明伊伐布雷定可呈速率依赖性地减慢房室结传导，并且这种效应伴随着房颤期间的心室率降低。

这些对动物模型的研究显示了伊伐布雷定的抗心律失常作用不仅表现在呈浓度依赖性的降低If 电流而可能降低房颤的发生率，及呈速率依赖性的降心率作用，而且没有抑制心肌收缩及平均动脉压变化。因此，伊伐布雷定可能通过抑制If 电流延缓房室结传导，从而降低房颤心率但不影响血流动力学。

2 临床研究

Moubarak 等[14]人发表了一例病案分析，患有永久性房颤且射血分数为35%的老年女性患者，因缺血性心力衰竭而接受伊伐布雷定且未使用其他降心率药物（如β 受体阻滞剂或地高辛）的情况下，可以充分控制心率（通过24 小时动态心电图监测）。停用伊伐布雷定1 周后重复24 小时动态心电图监测，证实了这一结果，结果显示平均心室率明显加快（服用伊伐布雷定时80.1 次/分，无伊伐布雷定时87.6 次/分）。另一例病例报告显示，一名59 岁的持续性房颤且射血分数为35%男性患者，使用伊伐布雷定10 mg/d 治疗后，平均心率（由102 次/分降至84 次/分）及运动期间最大心室率（由169 次/分降至153 次/分）均降低[15]。这些病例报告表明了伊伐布雷定在控制持续性或永久性房颤患者的心室率方面有积极作用，但是存在药物使用疗程短、随访间期短等不足。

随后不久，Caminiti 等[16]进行了一项开放性临床试验，该试验招募了6 例持续性或永久性房颤患者，在已接受最大耐受剂量的β 受体阻滞剂后仍不能将静息心率控制在110次/分以下，加用伊伐布雷定的治疗后，平均心室率有显著降低。2017 年，Wong charoen 等[17]开展了一项前瞻性随机双盲对照试验，主要研究伊伐布雷定对非阵发性房颤患者心率的影响，除房颤标准治疗外(β 受体阻滞剂、钙通道阻滞剂和地高辛)，随机地将31 例非阵发性房颤患者加用伊伐布雷定（n=21）或安慰剂（n=11）降心率治疗1 个月，24 小时动态心电图结果表明伊伐布雷定组的平均心室率明显下降（由（86.0±10.9）次/ 分下降至79.2±9.6 次/ 分，P＜0.001）。伊伐布雷定降低心率的作用明显大于安慰剂（伊伐布雷定组（6.9±6.3）次/min，安慰剂组（1.4±6.0）次/min，P=0.024）。两组均未观察到药物相关的不良反应。由此表明伊伐布雷定可以明显降低房颤患者的平均心率和最大心率，而不会产生不良反应。

3 讨论

有限的证据表明伊伐布雷定对心房颤动患者心率的控制是有效的。目前缺乏大量的临床试验提及伊伐布雷定用于房颤患者不良事件的报道，样本量过小、用药疗程短及随访周期短仍不能有效评价伊伐布雷定的安全性。Martin 等[18]通过对11 项临床研究的荟萃分析表明，伊伐布雷定治疗后发生房颤的相对风险增加15%。Cammarano 等[19]进行的另一项荟萃分析汇总来自SHIFT 和SIGNIFY 研究的数据后，作者指出，使用伊伐布雷定与新发房颤发生风险增加35%相关（OR，1.35[95%CI，1.19-1.53]；P＜0.001）。但 是，来 自BEAUTIFUL和SHIFT 试验的两个Holter 子研究得出了不同的结论。在BEAUTIFUL 的Holter 子研究中，伊伐布雷定组和安慰剂组的房颤发生率都非常低[20]，在SHIFT 的 Holter 的子研究中，两组房颤的发生率也没有差异[21]。这些结果表明，伊伐布雷定治疗在房颤的发生是存在争议的，需要进一步研究明确伊伐布雷定在房颤中的作用机制。

4 总结

伊伐布雷定是一种If 电流的选择性抑制剂，既往研究认为If 电流只存在于窦房结中表达，适用于窦性心率患者。现有证据表明If 电流也存在左心房和肺静脉中，在房颤的发生和发展中起重要作用，表明伊伐布雷定可控制房颤患者心率。但是，伊伐布雷定实现控制房颤心室率的作用机制、最佳药物剂量和药物不良反应等尚不完全清楚，需要更多的临床试验进一步明确。